雷公藤紅素 (Celastrol) 是來源于衛(wèi)矛科植物雷公藤 (TripterygiamWilfordilHook.f.)的天然木栓烷型五環(huán)三萜，具有抗炎、抗腫瘤、抗代謝性紊亂等多種藥理活性。雷公藤紅素作為具成藥潛力的明星分子近年來備受關注。課題組首先撰寫綜述系統(tǒng)整理了Celastrol在各種代謝性疾病和并發(fā)癥中的作用機制及其治療特性、局限性，并進一步展望了針對Celastrol臨床應用的潛在研究策略。Celastrol在細胞/動物模型中均可改善代謝疾病的癥狀，尤其是肥胖和糖尿病，但是關鍵的藥理機制仍然不清楚，甚至有爭議。部分總結(jié)了Celastrol治療肥胖癥（圖1）和糖尿病（圖2）密切相關的細胞信號通路。第二部分概述了CEL治療其他主要代謝性疾病相關的靶點和通路，包括動脈粥樣硬化、膽汁淤積、骨質(zhì)疏松癥等，并首次匯總成表格和展示圖譜（圖3）。最后還總結(jié)了雷公藤紅素臨床應用的局限性，并對其未來研究新策略進行展望。
圖1：雷公藤紅素（CEL）治療肥胖癥的靶點和途徑。
圖2：雷公藤紅素（CEL）治療糖尿病的靶點和途徑。
圖3：CEL治療各種代謝性疾病和并發(fā)癥的作用部位和信號通路的總圖
在此基礎上，為了進一步加深對Celastrol治療代謝疾病肥胖作用機制的理解，課題組隨后構(gòu)建肥胖小鼠模型，研究了Celastrol對其腸道微生物以及血清代謝組的影響（圖4）。首先在高脂飲食老鼠模型上再次確認Celastrol的顯著效果和表型變化，并測定比較了一些典型和代謝相關的指標，如脂質(zhì)代謝、血液葡萄糖穩(wěn)態(tài)和細胞因子等。然后，課題組對糞便進行了宏基因組測序以獲得Celasterol治療前后腸道微生物改變的高分辨率輪廓（圖5）。同時，通過LC - MS偽靶向代謝組學分析揭示celastrol治療前后糞便和血清代謝產(chǎn)物的差異（圖6）。最后，通過硅雙向中介分析，鑒定了介導表型增強和Celasterol相關腸道微生物變化的關鍵血清代謝物（圖7）。
圖4：血清代謝組介導Celastrol誘導的腸道微生物改變的抗肥胖作用
圖5：Celastrol可恢復HFD誘導的腸道失調(diào)
圖6：Celastrol可緩解HFD相關的代謝異常
圖7：雙向介導分析表明，Celastrol的抗肥胖作用由調(diào)節(jié)代謝物介導
此外，課題組還圍繞雷公藤紅素及其衍生物靶向抑制STAT3抗結(jié)直腸癌的作用與機制開展探索研究。首先合成了一系列雷公藤紅素衍生物，進行腫瘤細胞毒活性體外篩選，然后重點探討了活性衍生物4m對結(jié)直腸癌HCT-116細胞中STAT3以及上下游相關基因的作用，通過流式細胞儀檢測凋亡與周期，發(fā)現(xiàn)4m能夠增加細胞凋亡率，阻滯細胞合成期的發(fā)生。SPR法測定其與人源STAT3重組蛋白的親和力，分子對接方法預測結(jié)合位點，并在患者來源的結(jié)直腸腫瘤類器官（Colorectal Cancer Organoid）模型中做進一步抗癌活性驗證（圖8），為其開發(fā)成潛在的抗癌藥提供依據(jù)。
圖8：雷公藤紅素衍生物靶向抑制STAT3抗結(jié)直腸癌的作用研究
綜上，課題組針對雷公藤紅素開展了一系列藥學相關研究，已發(fā)表SCI論文3篇，并正在申報相關專利，為基于雷公藤紅素及衍生物的新藥開發(fā)奠定了基礎。課題主要完成人：許少華副教授、許文副教授、范勇博士、徐偉教授、研究生陳海蘭、范若蘭等；合作單位包括中國中醫(yī)科學院楊洪軍研究員、李賢煜副研究員以及南京市中醫(yī)院樊志敏主任醫(yī)師等；特別致謝湖州師范學院葛海霞教授、波士頓學院何巍燊以及中藥科大學盧帥副教授。
雷公藤紅素相關成果列表：
1. 2020年福建省自然科學基金—基于STAT3靶點抑制的雷公藤紅素衍生物抗類風濕性關節(jié)炎活性評價與機制研究（編號：2020J05062）
2. 2019年福建省教育廳中青年教師教育科研項目—雷公藤紅素的生物轉(zhuǎn)化及其抗RA活性評價（編號：JAT190240）
3. Xu SH#, Fan RL#, Wang L#, et al. Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potent antitumor agents with STAT3 inhibition [J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2022, 37(1): 236-251. （IF=5.051, JCR Q1區(qū)）
4. Xu SH#, Lyu LW#, Zhu HC#, et al. Serum metabolome mediates the antiobesity effect of celastrol-induced gut microbial alterations [J]. Journal of Proteome Research. 2021, 20(10): 4840-4851. （IF=4.466, JCR Q1區(qū)）
5. Xu SH#, Feng YQ#, He WS, et al. Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects [J]. Pharmacological Research, 2021, 167: 105572. （IF=7.658, JCR Q1區(qū)）
6. 陳海蘭,許少華,徐偉,沙玫.雷公藤紅素藥理活性與結(jié)構(gòu)修飾研究進展[J].藥學研究,2020,39(12):722-732.