背景及概述[1][2]
雷公藤紅素為三萜類化合物，又叫南蛇藤素，是一種紅色針狀晶體，主要存在于矛科雷公藤屬及南蛇藤屬植物中，是治療類風(fēng)濕病雷公藤片、雷公藤多苷片等制劑的主要有效成分之一。雷公藤紅素主要來源于中藥雷公藤的根皮，是一種具有多種生物活性的天然產(chǎn)物，具有很強(qiáng)的抗氧化作用，有抗癌癥新生血管生成作用，有抗風(fēng)濕作用和殺精子作用等。
雷公藤紅素中的A環(huán)的C2和B環(huán)的C6容易發(fā)生親電反應(yīng)，可以與半胱氨酸殘基的巰基形成邁爾克加成共價產(chǎn)物，可能是雷公藤紅素能影響很多蛋白質(zhì)功能的一個重要原因。分子靶點會影響IKK和NF-κB信號通路的功能，作為NF-κB的一種高效抑制劑，紅素的藥用潛力十分巨大，它既可以單獨用藥又可以與其他藥物聯(lián)合用藥，用于治療各種炎癥性疾病和癌癥，提高患者的生活質(zhì)量。同時，紅素作為一種蛋白酶體抑制劑，可堪稱為一種天然抗腫瘤藥物，有望成為繼紫杉醇之后又一高效低毒的抗腫瘤植物藥。藥用紅素的另外一個潛在應(yīng)用是它能誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)，伴侶蛋白的小分子誘導(dǎo)劑被認(rèn)為是治療細(xì)胞蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡的潛在藥物。
藥理作用[1][2][3]
1.抗炎及免疫抑制作用
雷公藤紅素在試管內(nèi)能降低LPS誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)白細(xì)胞介素-1（IL-1）的活性，也能抑制ConA誘導(dǎo)的小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（IL-2），雷公藤紅素由于抑制了IL-1和IL-2的產(chǎn)生，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的分化、成熟，使細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)均受抑制，這種抑制效應(yīng)可能是雷公藤紅素治療某些免疫性疾病有效的機(jī)制之一?；ぜ?xì)胞是關(guān)節(jié)腔前列腺素（PGE2）的重要來源，對關(guān)節(jié)損傷有重要影響，雷公藤紅素能明顯抑制滑膜細(xì)胞在A23187刺激下產(chǎn)生PGE2，該結(jié)果與藥物對巨噬細(xì)胞釋放PGE2的作用類似，雷公藤紅素的抗炎作用，特別是減輕關(guān)節(jié)炎局部炎癥反應(yīng)，可能與其對巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞釋放PGE2的雙重抑制作用有關(guān)。
2.對狼瘡性腎炎腎小球硬化的防治作用
雷公藤紅素可顯著減少狼瘡小鼠24h尿蛋白量、抑制血清抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，可能是由于雷公藤紅素直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生包括抗dsDNA抗體在內(nèi)的多種自身抗體，由此控制了自身免疫反應(yīng)，使免疫復(fù)合物在腎小球的沉積減少，維持了腎小球濾過膜的正常透過性從而使蛋白尿減少，有助于腎纖維化的防治。另外，雷公藤紅素可能通過降低腎臟局部細(xì)胞因子TGF-β1 mRNA水平、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）而下調(diào)其抑制劑TIMP-2等途徑，抑制腎組織I、IV型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成，并促進(jìn)其降解，從而顯著改善BWF1小鼠腎臟的病理改變，減輕臨床癥狀。提高存活率，這種作用尤以在蛋白尿發(fā)生前用藥更顯著，提示早期治療具有重要意義。
3.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
雷公藤紅素可以引起HMC-1細(xì)胞凋亡，凋亡率隨藥物濃度的增加及作用時間的延長而遞增，促進(jìn)G1期細(xì)胞進(jìn)入S期，使S期細(xì)胞比例升高，隨后凋亡率升高，S期細(xì)胞下降，凋亡的發(fā)生與其上調(diào)促進(jìn)凋亡基因bax、c-myc和下調(diào)抑制凋亡基因bcl-2的表達(dá)有關(guān)。
4.抗腫瘤作用
誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是雷公藤紅素抗腫瘤的主要作用，研究表明雷公藤紅素能明顯抑制SHG-44裸鼠移植瘤生長，其機(jī)制可能是下調(diào)bFGF的蛋白表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，下調(diào)周期蛋白DI、PCNA的蛋白表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控。雷公藤紅素還能夠明顯抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Y79細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)Y79細(xì)胞凋亡。
合成路線[4][5]
合成路線1：從雷公藤中提取
取雷公藤根粉碎，加入5-7倍量85%-90%乙醇回流提取2~3次，提取液加活性炭脫色，脫色液回收乙醇至醇濃度55%-65%，放置沉淀，沉淀物濾出，用5-7倍量堿性醇溶液溶解，濾除不溶物，調(diào)節(jié)pH 3~5，放置沉淀，濾出沉淀，再用3-5倍量堿性醇溶解，濾過調(diào)節(jié)pH中性放置沉淀，濾出沉淀，乙酸乙酯回流溶解，過濾，放置結(jié)晶，結(jié)晶物濾出，再用90~95%乙醇回流溶解加活性炭脫色，脫色液保溫結(jié)晶，結(jié)晶物干燥即得雷公藤紅素純品。
合成路徑2：從苦瓜中提取
將苦瓜粉碎后利用乙醇進(jìn)行回流提取獲得濃縮液，將濃縮液與硅膠進(jìn)行混合拌勻后獲得顆粒原料，再向利用二氯甲烷-甲醇溶液制備好的分離柱中加入顆粒原料，再利用洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，脫水減壓濃縮后洗滌干燥獲得雷公藤紅素。該方法獲得的產(chǎn)物純度很高，可達(dá)98%以上。
藥代動力學(xué)[6]
大鼠ig雷公藤紅素的血藥濃度-時間曲線中可見較為明顯的雙峰現(xiàn)象，提示可能存在肝腸循環(huán)、胃腸循環(huán)、多部位吸收等。由于大鼠并無膽囊，即便存在肝腸循環(huán)，其影響也較小，因此可能有胃腸循環(huán)或藥物多部位吸收等現(xiàn)象的存在。將SD大鼠分別iv雷公藤紅素100 μg/kg、ig雷公藤紅素1 000 μg/kg及ig雷公藤片（相當(dāng)于534 μg/kg雷公藤紅素），于不同時間段測定雷公藤紅素的血漿藥物濃度，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素口服的生物利用度差，而將其制成雷公藤片時，絕對生物利用度從17.06%顯著提高為94.19%。此外，在性別差異上，雷公藤紅素在雌性大鼠體內(nèi)的吸收要優(yōu)于雄性大鼠。
主要參考資料
[1] 丁海鵬, 李相鵬, 張偉, 等. 雷公藤紅素藥理作用分子靶點的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2012, 26(4): 570-576.
[2] 陳銘祥, 馮玉靜, 王定勇, 等. 雷公藤紅素的研究進(jìn)展[J]. 中成藥, 2010, 32(3): 473-476.
[3] 夏玲紅, 崔嵐. 雷公藤紅素的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2009, 28(6): 730-732.
[4] 李法慶，劉東鋒，一種雷公藤紅素的制備方法，CN 201110026191，申請日2011-01-25
[5] 汪國興，武婷，高鳳鳴，一種從苦瓜中提取雷公藤紅素的方法，CN 201610615273，申請日2016-07-29
[6] 林君容, 林兵, 宋洪濤. 雷公藤甲素與雷公藤紅素的體內(nèi)藥動學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中草藥, 2016, 47(3): 528-532.