雷公藤紅素（celastrol）是從雷公藤植物中提取的一種生物活性分子，已被證明具有抗炎特性。然而，其作用機制尚未完全闡明。在這里，我們發(fā)現(xiàn)celastrol通過使含有銅代謝MURR1結(jié)構(gòu)域(COMMD) 3和COMMD8 (COMMD3/8復合物)的蛋白質(zhì)復合物失效來抑制體液免疫反應和自身免疫，COMMD8是趨化受體的信號適配器。

證明了類風濕性關節(jié)炎小鼠模型中COMMD3/8復合物的參與后，我們確定celastrol是一種共價結(jié)合并解離COMMD3/8復合物的化合物。雷公藤紅素抑制B細胞遷移，減少抗體反應，并阻止關節(jié)炎進展，概括了COMMD3/8復合物的缺陷。在表達COMMD3/8復合物的celastrol耐突變體的小鼠中，celastrol的這些作用被消除。

這些發(fā)現(xiàn)證實了celastrol通過靶向COMMD3/8復合物發(fā)揮免疫抑制活性。我們的研究表明，COMMD3/8復合物在自身免疫性疾病中是一個潛在的藥物靶點，并指出celastrol是這種能力的主要藥理學候選。

在關節(jié)炎中靶向B細胞遷移：COMMD3和COMMD8是銅代謝含MURR1結(jié)構(gòu)域(COMMD)蛋白家族的成員，在誘導體液免疫反應期間形成化學吸引劑介導的B細胞遷移所必需的異二聚體。通過篩選能夠破壞COMMD3/8復合物的分子的化合物文庫，Shirai等人發(fā)現(xiàn)中草藥celastrol是一種有效的COMMD3與COMMD8關聯(lián)的抑制劑。在類風濕關節(jié)炎的小鼠模型中，在關節(jié)炎發(fā)作時開始治療，可以防止疾病進展。當COMMD3中的半胱氨酸170被丙氨酸取代時，雷公藤紅素破壞COMMD3/8復合物和抑制關節(jié)炎的能力就喪失了。這些發(fā)現(xiàn)揭示了celastrol抗關節(jié)炎活性的分子機制，并確定COMMD3/8復合物作為B細胞依賴性自身免疫性疾病的潛在藥物靶點。

參考:https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adc9324