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3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的制備方法

2021/12/28 11:19:07

背景及概述[1]

3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶是一種有機(jī)中間體,可由1H-吡唑并[3,4-b]吡啶碘代后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備化合物3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。該化合物是一種具有激酶例如Tie-2等的抑制活性的化合物。

制備[1-3]

報(bào)道一、

將1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g,8.4mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(50mL)和4M氫氧化鈉水溶液(50mL)中,向反應(yīng)液加入碘(2.13g,8.40mmol)后55℃反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。醋酸調(diào)節(jié)pH值到6,乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥,濃縮后柱層析分離[洗脫劑:DCM/MeOH(20∶1)]得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶(1.3g,產(chǎn)率65%)。MS m/z(ESI):246[M+H]+。

報(bào)道二、

將吡唑并[1,5-a]吡啶(M-5)(300 mg, 2.54 mmol)溶解于乙腈(5.0 mL),添加NIS(628 mg, 2.79 mmol),并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后,在減壓下蒸去溶劑。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜(正己烷:乙酸乙酯)純化,從而以淡黃色固體的形式給出化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶(收量556 mg, 90%)。

報(bào)道三、

于0℃,向1H?吡唑并[3,4?b]吡啶(500.0mg,4.2mmol,1eq.)在DMF(10mL)的溶液中加入碘(2.13g,8.4mmol,2eq.)和氫氧化鉀(943mg,16.8mmol,4eq.)。使形成的混合物回?zé)嶂潦覝?,攪?小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O5)溶液(10mL)驟冷,用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并的有機(jī)層用水 (3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鈉干燥,真空濃縮,獲得3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶(1.02g),為黃色粉末,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用:LCMS(ES)M+H246.2,Rf:2.17分鐘(阿吉侖特朱巴斯SB?C18,2.1×50mm,5μ,35℃,1毫升/分鐘流速,20?100%B液2.5分鐘梯度,在100%B時(shí)采用1.1分鐘洗滌;A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.1%甲酸/5%水/94.9%乙腈)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201880021176.1 一種CSF1R抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201680054037.X 雙芳基衍生物和含有其的藥物

[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200680030409.1 氮雜吲唑化合物及其使用方法【公開(kāi)】/氮雜吲唑化合物及其制藥用途【授權(quán)】

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