背景及概述^[1][2][3]

防治靜脈血栓性疾病、預(yù)防卒中和體循環(huán)血栓的臨床研究已逾50年。抗凝治應(yīng)用于臨床各種狀態(tài)，包括避免房顫患者缺血性卒中、減少急性冠脈綜合征患者血栓事件發(fā)生、預(yù)防深靜脈栓塞以及肺栓塞患者早期和后期再?gòu)?fù)發(fā)和栓塞擴(kuò)展等。在五十余年臨床實(shí)踐中主要應(yīng)用的抗凝藥物包括肝素（heparin，UFH）、低分子肝素（lowmolecular weight heparin，LMWH）、活化凝血因子X(jué)（ Xa）間接抑制劑磺達(dá)肝癸鈉（ fondaparinuxsodium）以及維生素K 拮抗劑（VKAs）華法林（warfarin）等。

30 年中人們不懈努力地進(jìn)行系統(tǒng)研究，首先對(duì)出凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程進(jìn)行研究并尋找新的作用靶點(diǎn)。雖早已知道凝血因子X(jué) 在止血過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，且凝血因子X(jué)a 在血液凝固過(guò)程中起到了中心作用，催化凝血酶原產(chǎn)生凝血酶，但Xa 與止血過(guò)程量效關(guān)系尚不明確。1987 年首次從Mexican leech Haementeriaofficinalis 唾液腺中分離出個(gè)凝血因子X(jué)a 抑制劑antistasin，該物質(zhì)為119 個(gè)氨基酸組成的多肽，對(duì)Xa 抑制常數(shù)為0.3 ~ 0.6 nm，由此開(kāi)始了凝血因子X(jué)a 抑制劑新紀(jì)元。并開(kāi)始致力于尋找高選擇性小分子，如直接凝血因子X(jué)a 抑制劑DX9065a[7] 及YH- 60528 等。但由于以上化合物生物利用度低，人們繼續(xù)尋找與開(kāi)發(fā)新的小分子X(jué)a 直接抑制劑，于1990 年中期，幾個(gè)沙班結(jié)構(gòu)相繼問(wèn)世，包括利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）等。

阿哌沙班( apixaban，商品名：Eliquis) ，化學(xué)名為1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是由Bristol-Myers Squibb 公司研發(fā)的一種具有良好生物利用度、高效的、選擇性的、可口服的凝血因子X(jué)a 抑制劑，用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。由于其藥物安全性好、藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群，因而有很大的市場(chǎng)前景。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[4]

片劑，0.25mg

用法用量^[4]

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。首次服藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后12～24小時(shí)之間。在這個(gè)時(shí)間窗里決定服藥具體時(shí)間時(shí)，醫(yī)生需同時(shí)考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為32到38天。

對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為10到14天。

應(yīng)用^[2]

阿哌沙班現(xiàn)已經(jīng)被歐美等國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)應(yīng)用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE） 及房顫患者腦卒中預(yù)防，中國(guó)已批準(zhǔn)用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后VTE 預(yù)防。批準(zhǔn)主要基于多個(gè)Ⅲ期臨床研究ADAVNCE2 和3 研究等證實(shí)在髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中阿哌沙班（2.5 mg，每日兩次，術(shù)后12 ~24 h 開(kāi)始給藥） 預(yù)防靜脈血栓的療效優(yōu)于低分子肝素—依諾肝素，且不增加大出血事件，因此2012 年第9 版《基于循證醫(yī)學(xué)的抗栓治療和血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南》（ACCP- 9） 優(yōu)先推薦新型口服抗凝藥物阿哌沙班用于或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后VTE 預(yù)防，在阿哌沙班不可獲得時(shí)，可選擇利伐沙班。

在非瓣膜房顫患者中，相對(duì)于華法林，阿哌沙班可同時(shí)顯著降低三個(gè)重要終點(diǎn)—卒中或體循環(huán)栓塞、大出血及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)防卒中或體循環(huán)栓塞效果上，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林，且安全性與阿司匹林相當(dāng)，獲得了多國(guó)指南的推薦?，F(xiàn)正在進(jìn)一步研究應(yīng)用于血栓治療作用，應(yīng)用前景廣闊，正成為新一代抗凝治療主要藥物。

藥理作用 ^[2]

阿哌沙班是一種口服的FXa 強(qiáng)效、可逆、直接且高度選擇性的活性部位抑制劑。該藥物的抗栓活性無(wú)需要抗凝血酶Ⅲ的作用。根據(jù)X 射線構(gòu)顯示，阿哌沙班與Xa 因子活性位點(diǎn)之間以高度互補(bǔ)的方式結(jié)合。阿哌沙班可以抑制游離以及與血凝塊結(jié)合的FXa，并由此抑制凝血酶活性。阿沙班不會(huì)直接影響血小板聚集，但是可以間接抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過(guò)抑制FXa，阿哌沙班可以抑制凝血酶的產(chǎn)生、預(yù)防血栓形成。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

吸收：在高至10 mg 的劑量下，阿哌沙班的絕對(duì)生物利用度大約為50%。阿哌沙班可以被快速吸收，其濃度( Cmax) 出現(xiàn)在服用片劑3 ～ 4 h 后。與餐同服不會(huì)影響10 mg阿哌沙班的AUC 或Cmax，因此阿哌沙班的服用時(shí)間不受進(jìn)餐影響。

分布：在人體中的血漿蛋白結(jié)合大約為87%。分布容積( Vss) 大約為21 L。

代謝和清除：阿哌沙班有多種代謝途徑。阿哌沙班的腎臟排泄占總清除率約27%。此外，在臨床和非臨床研究中分別觀察到了膽道以及直接的腸道排泄。阿哌沙班的總體清除率大約為3. 3 L/h，其半衰期大約為12 h。在3-氧代基上的O去甲基作用和羥基化作用是主要的生物轉(zhuǎn)化位點(diǎn)。阿哌沙班主要通過(guò)CYP3A4 /5 進(jìn)行代謝，其次還通過(guò)CYP1A2，2C8，2C9，2C19 和2J2 進(jìn)行代謝。原形的阿哌沙班是人血漿中主要的藥物相關(guān)成分，循環(huán)中沒(méi)有活性代謝產(chǎn)物存在。

腎功能損害人群：腎功能損害不會(huì)影響阿哌沙班的峰值濃度。隨著通過(guò)肌酐清除率測(cè)定的腎功能的降低，阿哌沙班的暴露隨之增加。在輕度(肌酐清除率51～80 ml /min) 、中度(肌酐清除率30～50 ml /min) 和重度(肌酐清除率15～29 ml /min) 腎功能損害的患者中，阿哌沙班血漿濃度( AUC) 與肌酐清除率正常者相比分別增加了16%、29% 和44%。腎功能損害不會(huì)顯著影響阿哌沙班血漿濃度與抗FXa 活性之間的關(guān)系。

輕度、中度腎功能損害患者中無(wú)需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在終末期腎病( ESＲD) 受試者中，在血液透析后即刻單次給予阿哌沙班5 mg 時(shí)，阿哌沙班的AUC 較腎功能正常的受試者增加了36%。在單次給予阿哌沙班5 mg 后2 h 進(jìn)行的血液透析可以使這些ESＲD 受試者的阿哌沙班AUC 降14%，相當(dāng)于18 ml /min 的透析清除率。

肝功能損害人群：尚未在重度肝功能損害或活性肝膽管疾病患者中對(duì)阿哌沙班進(jìn)行過(guò)研究。不建議重度肝功能損害患者使用阿哌沙班。

不良反應(yīng)^[4]

禁忌^[4]

對(duì)艾樂(lè)通過(guò)敏者及凝血功能異常者禁用。

注意事項(xiàng)^[4]

1. 出血風(fēng)險(xiǎn)：與其他的抗凝藥物一樣，對(duì)服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：先天性或獲得性出血疾?。换顒?dòng)性胃腸道潰瘍疾?。患?xì)菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停用阿哌沙班。

2. 腎損害：輕度或中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數(shù)據(jù)表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，阿哌沙班單獨(dú)或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于尚無(wú)肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班。

3. 老年患者：阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合用于老年患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

4. 肝損害：阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者。不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班。對(duì)于輕度及中度肝損害的患者(Child Pugh A或B級(jí))，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用阿哌沙班。由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗(yàn)，因此，阿哌沙班用于這些人群時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)ALT。

藥物相互作用^[2]

1. 阿哌沙班對(duì)CYP450 影響

阿哌沙班對(duì)CYP450關(guān)鍵酶IC50 >45μmol·L-1，對(duì)CYP2C19IC50 > 20 μmol·L-1，而且在體外阿哌沙班濃度≥20 μmol·L-1 時(shí)對(duì)CYP1A2、2B6、3A4/5 無(wú)或僅有輕度作用。由于現(xiàn)臨床應(yīng)用劑量體內(nèi)血藥濃度遠(yuǎn)低于上述濃度，故經(jīng)上述CYP450 關(guān)鍵酶代謝的底物（藥物） 與阿哌沙班同服時(shí)，無(wú)顯著相互作用。因大部分非甾體類抗炎藥（NSAIDs） 藥物經(jīng)P4502C9代謝，預(yù)期與阿哌沙班的代謝中相互作用可能性較小，大多無(wú)需調(diào)整劑量。

2. 阿哌沙班與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

阿哌沙班是兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—P-糖蛋白及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP） 的底物?，F(xiàn)知阿哌沙班對(duì)P-糖蛋白介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)抑制，故其與此類底物例如地高辛合用時(shí)，對(duì)地高辛無(wú)影響；此外，阿哌沙班與對(duì)P-糖蛋白及CYP3A4 有強(qiáng)誘導(dǎo)作用藥物如利福平、苯妥英、卡馬西平等合用，則阿哌沙班暴露呈輕度減少，合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，但應(yīng)謹(jǐn)慎。但是若與此兩種酶有強(qiáng)抑制劑作用的藥物（如吡咯類抗真菌藥）時(shí)，阿哌沙班暴露增高，例如與酮康唑合用cmax與AUC 分別增高1.6 倍和2 倍，故應(yīng)避免合用。

制備^[3]

路線1：以δ-戊內(nèi)酰胺為原料，依次經(jīng)α 位二:氯代、縮合-消除［3 + 2］環(huán)合-消除、Ullmann 偶聯(lián)反應(yīng)得阿哌沙班酸2；阿哌沙班酸2 與氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成混酐，再經(jīng)氨水氨解得目標(biāo)化合物1。

路線2：以硝基化合物6 為原料，依次經(jīng)鐵粉還原-酰胺化、環(huán)合-水解反應(yīng)得阿哌沙班酸2；2 與廉價(jià)綠色試劑CDI 反應(yīng)所得活性酰胺經(jīng)氨水氨解得目標(biāo)化合物阿哌沙班。結(jié)果：所得阿哌沙班經(jīng)HPLC 檢測(cè)純度為99.88%以上，總收率為67.2%。結(jié)論：此方法克服了文獻(xiàn)報(bào)道的方法中原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)過(guò)程不易監(jiān)測(cè)，產(chǎn)品收率低等缺點(diǎn)。具有原料易得、生成成本低，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，工藝穩(wěn)定性高，阿哌沙班純度和收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 黃仲義. 口服凝血因子 Xa 直接抑制劑阿哌沙班的臨床藥理學(xué)[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2013, 32(7): 530-533.

[2] 張先龍. 新型口服抗凝藥物阿哌沙班[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志 (電子版), 2014, 8(4): 96-98.

[3] 王輝, 褚倩倩, 哈婧, 等. 阿哌沙班的合成新工藝[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2015, 24(11): 1290-1294.

[4] 阿哌沙班片說(shuō)明書(shū)