概述

2,3-CGAMP是一種由哺乳動物的環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)催化生成的第二信使分子，商售產(chǎn)品性狀為白色至米色粉末，可以通過活化干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)，誘導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而激活宿主的天然免疫[1]。作為然免疫信號通路中樞紐分子STING的有效激活劑，2,3-CGAMP能快速激活與增強宿主的天然免疫應(yīng)答。此外，該物質(zhì)具有較廣泛的抗病毒，抗腫瘤，免疫增強和免疫佐劑等生物活性，具有巨大的藥物，免疫增強劑和免疫佐劑開發(fā)前景[2]。

合成研究

環(huán)二核苷酸是微生物的第二信使分子，在調(diào)節(jié)病原微生物的致病性和形態(tài)方面具有重要的作用。環(huán)二核苷酸可被人體的免疫系統(tǒng)識別以抵抗病原微生物的進(jìn)攻，同時可通過刺激腫瘤患者的免疫系統(tǒng)而殺傷腫瘤細(xì)胞。近年來，人們發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)在外源核酸的刺激下可產(chǎn)生具有獨特結(jié)構(gòu)的環(huán)二核苷酸物質(zhì)2,3-CGAMP。但是，天然環(huán)二核苷酸的合成產(chǎn)率較低，其結(jié)構(gòu)中的磷酸二酯鍵易被體內(nèi)無處不在的磷酸二酯酶降解，同時由于其強親水性而不易跨越細(xì)胞膜。因此，建立環(huán)二苷酸及其類似物的合成方法可為以后研究和發(fā)現(xiàn)具有生物活性的環(huán)二核苷酸類似物奠定基礎(chǔ)。研究人員在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計并優(yōu)化了以鳥苷和腺苷為原料合成相應(yīng)的核苷酸亞磷酰胺及其中間體，進(jìn)而建立了2,3-CGAMP及其類似物的化學(xué)合成路線。

首先，分別用苯甲酰氯保護(hù)腺苷堿基上的N6-氨基，4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷保護(hù)糖環(huán)上的5'位羥基，TBDMS-Cl保護(hù)糖環(huán)上的2'位羥基，2-氰乙基-N,N,N',N'-四異丙基亞磷酰二胺與糖環(huán)上的3'位羥基反應(yīng)制備出N-苯甲酰基-5'-O-(4,4-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-(叔丁基二甲基硅基)-腺苷亞磷酰胺，收率為26.2%。同法制得收率為18.5%的N-異丁?；?5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-3'-O-(叔丁基二甲基硅基)-鳥苷亞磷酰胺和收率為21.6%的N-異丁酰基-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-(叔丁基二甲基硅基)-鳥苷亞磷酰胺。然后再以腺苷亞磷酰胺為原料經(jīng)過水解，耦合，氧化，環(huán)化，脫保護(hù)，最終得到2,3-CGAMP，收率為38.5%。該方法相較于文獻(xiàn)中的一鍋法反應(yīng)，大大降低了雜質(zhì)對反應(yīng)的影響，提高了反應(yīng)收率[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]田慧慧.牛源2′3′-cGAMP的生物合成,活性分析及抗病毒作用初步研究[D].中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院,2023.

[2]景志忠,何小兵,龍朝琳,等.一種豬源第二信使分子2′3′-cGAMP的制備及活性鑒定方法:CN201910307619.X[P].CN109929894A.

[3]李興豐.2',3'-cGAMP及其類似物的合成研究[D].河南師范大學(xué).DOI:CNKI:CDMD:2.1017.121148.