介紹

2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯C12H22N2O2，外觀為淡黃色油狀液體。分子結(jié)構(gòu)含有酯基、雙環(huán)含N結(jié)構(gòu)。

圖一 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

合成應用

向1 mmol 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的DMSO（10 mL）溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向所得反應混合物中加入2-（2,6-二氧哌啶-3-基）-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮（1.00 g，3.60 mmol），并在90°C下攪拌反應混合物16小時。通過TLC監(jiān)測反應進展。反應完成后，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物。過濾沉淀的固體，用水和庚烷洗滌，得到淡黃色固體狀的4-（（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧異吲哚-4-基）氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.85g，51%）。LC-MS：m/z 358.3[m+H]+（m-Boc）[1]。

圖二 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成應用

將中間體化合物1-9（0.040g，0.00011mol）、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯、1，1-二甲基乙酯（CAS 896464-16-7，0.037g，0.00014mol）、Pd（OAc）2（12mg，0.0000055mol）、BINAP（5mg，0.0000083mol）和1BuONa（0.00033mol）在甲苯（1ml）中的混合物在N2氣氛下攪拌，并在100℃下加熱過夜。然后添加DCM。通過硅藻土過濾固體，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠快速柱色譜法純化（洗脫劑：DCM和DCM/丙酮9/1），得到0.050g BOC保護的胺（91%）。將該產(chǎn)物溶解在TFA（0.5ml）和DCM（1ml）的混合物中，在室溫下攪拌反應混合物2小時。然后加入Na2CO3（飽和水溶液）。分離有機層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠快速柱色譜法純化（洗脫劑：DCM（CH3OH）95/5和DCM/（CH3OH/NH3）；1/1). 殘余物用DIPE處理，得到0.017g目標化合物（43%）[2]。

圖三 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成應用2

將2,5-二溴-1,3,4-噻二唑（970 mg，3.98 mmol，1.0 eq.）、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯（990 mg，4.37 mmol，1.1 eq.）和DIPEA（1.038 ml，4.61 mmol，1.5 eq.）在二惡烷（15 ml，0.21 M）中的攪拌懸浮液在120°C下加熱1小時。用水（10mL）稀釋反應混合物，并用DCM（20mL）萃取。通過己烷：EtOAc洗脫的快速色譜法純化粗物質(zhì)，獲得1.54g黃色油狀物叔丁基 2-（5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基）-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯（96%收率）[3]。

圖四 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成應用3

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: AURON THERAPEUTICS - WO2024/50078, 2024, A1.Location in patent: Paragraph 0392.

[2]Current Patent Assignee: JANSSEN PHARMACEUTICA - WO2008/68265, 2008, A1.Location in patent: Page/Page column 43.

[3]Current Patent Assignee: GILEAD SCIENCES - WO2021/168197, 2021, A1.Location in patent: Page/Page column 62.