背景及概述
基于吲唑環(huán)的特殊性，目前對吲唑類化合物在藥物領(lǐng)域的研究異?；钴S。在醫(yī)藥上，許多吲唑類化合物有很好的生物活性，如氯尼明達(dá)具有抗腫瘤作用，芐達(dá)明是新型的消炎藥，還有許多吲唑衍生物具有抗關(guān)節(jié)炎，治療嘔吐、惡心等作用。雖然吲唑類化合物有很好的藥物活性，但是天然產(chǎn)物中卻很少有化合物帶有吲唑環(huán)的，只有通過人工合成來制備，因此對于吲唑類化合物的合成異?；钴S。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯為吲唑類化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工領(lǐng)域。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯英文名稱：methyl 3-iodo-1H-indazole-6-carboxylate，CAS號(hào)：885518-82-1，分子式：C9H7IN2O2，分子量：302.069。
制備
在合成吲唑類化合物中，3-碘吲唑-6-甲酸甲酯因其含有碘和羧基兩個(gè)基團(tuán)，極易與別的化合物反應(yīng)制得新的化合物，使其成為重要的中間體。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成目前最常用的方法是：以4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)鈀碳催化還原制得中間體4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯；4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯與亞硝酸異戊酯在乙酸酐催化下反應(yīng)制得1H-吲唑-6-甲酸甲酯；1H-吲唑-6-甲酸甲酯與碘單質(zhì)反應(yīng)制得3-碘吲唑-6-甲酸甲酯[1]。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成反應(yīng)式
主要儀器與試劑
AV400 型核磁共振譜儀(德國 Bruker 公司)；2695 液質(zhì)聯(lián)用儀(美國 Waters 公司)；LC-10A 高效液相色譜、GC-2014C 氣相色譜(日本島津公司)；ＲY-1 熔點(diǎn)儀(天津天光光學(xué)儀器公司)。
鄰氟苯胺為工業(yè)品(質(zhì)量分?jǐn)?shù) ＞ 98. 5%)，其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。
實(shí)驗(yàn)操作：
4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯的合成
在反應(yīng)瓶中加入15.0 g（25.6 mmol）和甲醇60 mL，攪拌使其溶解；加入鈀碳0.5 g，通氫氣，于室溫反應(yīng) 3 小時(shí)（薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，至反應(yīng)完全）。過濾，濾液減壓蒸干得黃色油狀物4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯。
1H-吲唑-6-甲酸甲酯的合成
在反應(yīng)瓶中加入4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯4.0 g（24.2 mmol），乙酸酐7.5 g（73.5 mmol）和三氯甲烷 50 mL，攪拌下于室溫反應(yīng) 1 小時(shí)；依次加入亞硝酸異戊酯 8.5 g（72.6 mmol），乙酸鈉0.7 g（8.5 mmol）和乙酸酐7.5 g（73.5 mmol），回流反應(yīng) 18 小時(shí)（薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，至反應(yīng)完全）。減壓蒸除溶劑，加水 150 mL，用乙酸乙酯（3 ×60mL）萃取，合并萃取液，依次用飽和氯化鈉水溶液（2 ×50 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干得1H-吲唑-6-甲酸甲酯粗品。用甲醇（50 mL）溶解，加入碳酸鈉35.0 g（47.2mmol），攪拌下反應(yīng) 1 小時(shí)。過濾，濾液蒸干，加水100 mL（析出固體），過濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑：Ａ ＝V（甲醇） ∶V（二氯甲烷） ＝1 ∶20， R f ＝0.65］純化得白色固體1H-吲唑-6-甲酸甲酯。
3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成
在反應(yīng)瓶中依次加入1H-吲唑-6-甲酸甲酯3.0 g（17.0 mmol），甲醇50 mL 和氫氧化鈉0.8 g（20.0 mmol），攪拌使其溶解；于室溫分批加入碘單質(zhì) 5.2 g（20.0mmol），加畢（0.5 小時(shí)），反應(yīng) 1 小時(shí)（薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，至反應(yīng)完全）。 過濾，濾液蒸干，加入飽和亞硫酸鈉溶液 45 mL，攪拌0.5 小時(shí)（析出固體），過濾，濾餅干燥得淡黃色固體3-碘吲唑-6-甲酸甲酯。
結(jié)論
經(jīng) 3 步反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物3-碘吲唑-6-甲酸甲酯，整個(gè)合成過程，反應(yīng)條件溫和，易于操作。后處理簡便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)且為吲唑類化合物的合成提供了新思路。
參考文獻(xiàn)
[1] US2012/270893 A1,