背景及概述^[1][2]

3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽是合成阿伐那非的中間體側(cè)鏈。阿伐那非是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5( PDE-5) 抑制劑，用于治療男性勃起功能障礙。其原研是是日本田邊三菱制藥，授權(quán)美國(guó)Vivus公司開發(fā)，2012年4月，阿伐那非在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。阿伐那非相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品起效更快，有明顯優(yōu)勢(shì)。阿伐那非(Avanafil)的化學(xué)名為(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田邊三菱制藥株式會(huì)社授權(quán)美國(guó)Vivus公司開發(fā)的用于治療男性勃起功能障礙的藥物，本品具有與其他磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5 抑制劑)相同的作用機(jī)制，但具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特性，其優(yōu)勢(shì)在于口服吸收更快，這意味著大多數(shù)勃起功能障礙患者服藥后可在短時(shí)間獲得滿意的勃起功能，而本品對(duì)PDE-5的高選擇性則致使其副作用較其他同類產(chǎn)品更少，其背痛和視聽障礙等發(fā)生率較低，在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中本品受試者因不良反應(yīng)而退出的比例也較低。

應(yīng)用^[2]

3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽是合成阿伐那非的中間體側(cè)鏈。其反應(yīng)步驟如下：

1)化合物(II)的合成：將Merrifiled樹脂放入反應(yīng)器中，加入溶于溶劑的硫脲，加熱攪拌反應(yīng)，固體依次 用乙醇、二氧六環(huán)、戊烷洗滌，干燥，得硫脒樹脂(II)。

所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或者幾種混合溶劑。Merrifiled樹脂：硫脲的摩爾比為1：(3～8)；Merrifiled樹脂取代度為0.5～ 2.5mmol/g。反應(yīng)溫度為60～100℃。反應(yīng)時(shí)間為6～24h。

2)化合物(III)的合成：將硫脒樹脂(II)放入固相反應(yīng)器中，加入DMF，室溫下震蕩。將堿性試劑慢慢地 加入反應(yīng)器中，然后將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯溶于DMF中，慢慢加入到反應(yīng)器中， 震蕩過夜。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，固體依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗滌，干燥，得到 化合物(III)。可以使用的堿包括：三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N- 甲基嗎啉等有機(jī)堿。

硫脒樹脂(II)：堿性試劑：乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的摩爾比為1：(1.5～4)： (3～8)。反應(yīng)時(shí)間為6～24h。

3)化合物(IV)的合成：將鹵代試劑冷卻到10℃，加入到反應(yīng)器中。將化合物(III)分批加入到反應(yīng)器中， 保持溫度不超過25℃，然后加熱到65～80℃下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾掉多余的鹵代 試劑，固體依次用冰水、乙醇、二氯甲烷洗滌，干燥，得到化合物(IV)?？梢允褂玫柠u代試劑為三氯氧磷(POCl3)。化合物(III)：鹵代試劑的摩爾比為1：(4～8)。反應(yīng)時(shí)間為10～24h。

4)化合物(V)的合成：將化合物(IV)放入反應(yīng)器中，加入DMF，室溫下震蕩。將3-氯-4-甲氧基芐胺鹽 酸鹽和三乙胺溶于DMF中，然后滴加到該反應(yīng)器中。室溫下震蕩，固體依次用DMF、 二氯甲烷洗滌，干燥，得到化合物(V)?；衔?IV)：3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽：三乙胺的摩爾比為1：(3～8)：(3.3～8.8)。 反應(yīng)時(shí)間為0.5～3h。

5)化合物(VI)的合成：將化合物(V)加入到反應(yīng)器中，加入DMF和10％的堿性水溶液的混合溶液，室溫下反應(yīng)10～12h，酸化，過濾，固體依次用DMF、乙醇、二氯甲烷、石油醚洗滌，干燥，得到化合物(VI)。所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

6)化合物(VII)的合成：將化合物(VI)、縮合試劑和化合物B加入到反應(yīng)器中，加入DMF，室溫下攪拌15min。將2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽和三乙胺溶于DMF中，慢慢加入到反應(yīng)液中，室溫下反應(yīng)5～ 6h，過濾，固體依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗滌，干燥，得到化合物(VII)。所用縮合劑可以是：DCC、EDC.HCl、DIC、HATU、HBTU?；衔顱可以為1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAt)?；衔?VI)：縮合試劑：化合物B：2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽：三乙胺的摩爾比為1： (3.3～8.8)：(3.3～8.8)：(3～8)：(3～8)。

7)化合物(VIII)的合成：將化合物(VII)放入反應(yīng)器中，加入二氯甲烷，室溫下震蕩5min，慢慢加入氧化試劑，室溫下反應(yīng)，過濾，固體依次用飽和碳酸氫鈉、乙醇、二氯甲烷、石油醚洗滌，干燥，得到化合物(VIII)。所述氧化劑可以是間氯過氧苯甲酸、過氧化氫。化合物(VII)：氧化劑的摩爾比為1：(3～8)。反應(yīng)時(shí)間為5～10h。

8)化合物(IX)的合成：將化合物(VIII)加入反應(yīng)器中，加入DMF中，室溫下震蕩。將L-脯氨醇和三乙胺加入到該溶液中，室溫下震蕩過夜，過濾，濾液用10％檸檬酸溶液洗滌，乙酸乙酯萃取， 依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，柱層析得阿伐那非(IX)?；衔?VIII)：L-脯氨醇：三乙胺的摩爾比為1：(3～8)：(3.3～8.8)。 反應(yīng)時(shí)間為5～10h?；衔颕～化合物IX的合成反應(yīng)式如下：

制備^[2-3]

方法1：一種3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，以4-甲氧基芐胺為原料，在醋酸溶劑中與磺酰氯在室溫下反應(yīng)，通過重結(jié)晶進(jìn)行純化，其中4-甲氧基芐胺與所述磺酰氯的摩爾比為 1:1.02。:重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯。重結(jié)晶溶劑為1,2-二氯乙烷。反應(yīng)溫度為15-30℃。反應(yīng)時(shí)間為3h。具體反應(yīng)步驟如下：取適量4-甲氧基芐胺加入到反應(yīng)容器中，加入適量醋酸，室溫下滴加磺酰氯，滴加完室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后，冷卻至0-5度，過濾得粗品，加入適量乙酸乙酯重結(jié)晶，即得。

方法2：一種3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽同分異構(gòu)體的分離方法及其檢測(cè)方法，該分離方法包括在高效液相色譜儀中以十八烷基硅烷鍵合硅膠填料為固定相，以乙腈-0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液為流動(dòng)相，采用高效液相色譜方法進(jìn)行直接拆分，乙腈-0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液中乙腈的體積比為10％～20％。通過本發(fā)明所示出的一種3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽同分異構(gòu)體的分離方法及檢測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽同分異構(gòu)體的高效且快速分離，從而提高了3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽的純度。

主要參考資料

[1] CN201810038763.3 一種3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法

[2] CN201310433585.1一種阿伐那非的固相制備方法

[3] CN201810556395.13-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽同分異構(gòu)體的分離方法及檢測(cè)方法