介紹
2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的化學(xué)式為C11H9N3O5，外觀為淡黃色結(jié)晶粉末。其分子結(jié)構(gòu)核心是一個(gè)乙酰乙酸（acetoacetic acid）骨架，即一個(gè)乙酸（CH?COOH）的α-碳上連接一個(gè)酮基（-CO-）。其結(jié)構(gòu)可以表示為CH?-CO-CO-R。重氮基團(tuán)（-N?）連接在乙酰乙酸的α-碳上，形成2-重氮乙酰乙酸。乙酰乙酸的羧基（-COOH）被對硝基芐酯基團(tuán)取代，具體為對硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid）的酯化產(chǎn)物。
圖一 2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯
應(yīng)用
2- 重氮乙酰乙酸對硝基芐酯是合成新一代抗生素如亞胺培南、帕尼培南等碳青霉烯類抗生素的關(guān)鍵中間體，培南類藥物抗菌譜廣，是近年來在市場上發(fā)展最快的一類藥物之一。
合成
在裝有蒸餾裝置的1000L干燥的三口瓶中，依次加入甲苯500ml、對硝基芐醇76.6g(500mmol)和乙酰乙酸乙酯68.3g(525mmol)，升溫至內(nèi)溫為110℃左右，開始反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)(展開劑:乙酸乙酯 / 石油醚 =4/1)結(jié)束后，依次加入乙腈250ml、十二烷基苯磺酰疊氮175.8g(500mmol)，在室溫下加入三乙胺13.7g(135mmol)，加畢，在室溫下保溫反應(yīng)2hr，過濾，得淡黃色固體即為產(chǎn)物2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯。干燥后的125.1g，收率為95%，含量98.5%(HPLC面積歸一法，C18色譜柱，乙腈 /水 =80/20，檢測波長254nm，流速1.0ml/min)[1]。
圖二 2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的合成
針對現(xiàn)有合成方法路線所采用的酯交換反應(yīng)受熱力學(xué)平衡的限制，反應(yīng)過程需要及時(shí)移除所生成的甲醇，操作復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，并且所采用的對硝基芐醇價(jià)格昂貴。因此，行業(yè)內(nèi)需要操作簡單、成本低、副產(chǎn)物少、收率高且能實(shí)現(xiàn)原料循環(huán)利用的2?重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的制備方法。
步驟1，向燒瓶中加入53 .28g(0 .46mol)乙酰乙酸甲酯，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至30℃；控溫30℃，向反應(yīng)液中滴加5％的NaOH水溶液386 .4g，滴加時(shí)間為0 .5h，滴加完畢， 保溫反應(yīng)1h；保溫完畢，測反應(yīng)液中性，證明反應(yīng)完全。
步驟2 ，控溫8 0 ℃ ，向反應(yīng)液中加入對硝基芐溴8 6 .4 4 g (0 .4 m o l) ，催化劑 DMAP0 .268g，30℃保溫反應(yīng)5h；反應(yīng)完畢后，靜置分層，有機(jī)層為L1，水層為L2(主要成分為 Na Br ，用于后續(xù)溴元素的回收利用)。液相分析有機(jī)相中乙酰乙酸對硝基芐酯的含量，乙酰乙酸對硝基芐酯的收率為93 .2％。
步驟3，向燒瓶中加入疊氮化鈉27 .31g(0 .4mol) ，小蘇打，水，開啟攪拌，開啟加熱， 控溫15℃，保溫反應(yīng)20min；向其中滴加48 .11g(0 .4mol)甲磺酰氯，滴加時(shí)間為30min，控溫 30℃ ；滴加完畢，保溫1h得反應(yīng)液L3 ；將在第5步中得到的乙酰乙酸對硝基芐酯的溶液L1滴加到反應(yīng)液L3中，控溫35℃ ，滴加時(shí)間60min ；滴加完畢，升溫至55℃ ，保溫3h ；保溫完畢，降溫到0?5℃，保溫1h；保溫完畢，抽濾,得到粗品1；向燒瓶中加入水和甲苯，投入粗品1，30℃ 攪拌0 .5H，抽濾，得到粗品2；向燒瓶中加入粗品2質(zhì)量3 .5倍的乙酸乙酯，投入粗品2，75℃攪拌1h，降溫到5℃，保溫?cái)嚢?h ,抽濾，得到產(chǎn)品；70℃產(chǎn)品干燥至恒重，得產(chǎn)品2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯96 .86g，基于對硝基芐溴的收率為92％。
步驟4，水相L2中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，加入對硝基甲苯54 .85g(0 .4mol)、偶氮二異丁腈 0 .5254g(0 .008eq)、109 .7g1 ,2?二氯乙烷，攪拌，通循環(huán)冷凝水，升溫至75℃。滴加雙氧水 55 .36g，滴加完畢，保溫反應(yīng)至溶液變?yōu)榘咨?，反?yīng)液趁熱分層，有機(jī)層減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得對硝基芐溴粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到對硝基芐溴75 .18g，收率為90％。得到的對硝基芐溴可用于下一批反應(yīng)[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]張彥軍,徐文強(qiáng),唐義彬.2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的制備[J].科技展望,2015,25(06):62.
[2]周倜,張曉謙,孟陽,等.一種制備2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的方法[P].山東省:CN202210175403.4,2022-05-20.