【概述】

恩雜魯胺,英文名為enzalutamide,商品名為Xtandi?，化合物代號(hào)為MDV3100和ASP9785。它是由美國(guó)Medivation制藥公司和日本Astellas制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新型抗前列腺癌藥物，于2012年8月31日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,專門(mén)用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。 作為第二代雄激素受體抑制劑，相比于代雄激素受體抑制劑(如氟他胺和比卡魯胺)具有諸多優(yōu)勢(shì)：藥物耐受性性良好,療效更好,安全性更高,副作用更少等等。

【理化性質(zhì)】

恩雜魯胺是一種白色或灰白色的非吸濕性結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為195-196℃,易溶于DMSO和乙腈,微溶于無(wú)水乙醇,難溶于水。

【作用機(jī)制】

恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號(hào)通路，如下圖1所示。恩雜魯胺通過(guò)三種不同的方式來(lái)抑制雄激素受體信號(hào)：①競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合；②抑制核易位的雄激素受體；③抑制雄激素受體與DNA發(fā)生作用。與代雄激素受體抑制劑比卡魯胺相比，恩雜魯胺具有更高的雄激素受體親和力，對(duì)741位色氨酸突變?yōu)榘肽w氨酸突變型雄激素受體也具有較好的拮抗活性，并且不促進(jìn)雄激素受體向核的遷移。

圖1為AR 信號(hào)通路

【藥理作用】

藥理學(xué)研究表明：恩雜魯胺是純粹的雄激素抑制劑。將前列腺細(xì)胞株植入小鼠體內(nèi)，通過(guò)觀察小鼠的變化，來(lái)比較比卡魯胺和恩雜魯胺的藥理作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：相比于比卡魯胺，恩雜魯胺對(duì)前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用更強(qiáng)。只有當(dāng)雄激素與受體相結(jié)合，才能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。體外競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)表明：恩雜魯胺對(duì)雄激素受體的親和力為DHT的40%左右，而比卡魯胺這一數(shù)值是不超過(guò)20%。最新的研究表明：缺乏配體結(jié)合區(qū)的雄激素受體會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)變異體的CRPC細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，但恩雜魯胺對(duì)這一情況的頑固性前列腺癌仍然具有潛在的治療作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收：去勢(shì)抵抗型前列腺癌(CRPC)患者口服恩雜魯胺(160mg/day)后，0.5～3小時(shí)（中位時(shí)間是1小時(shí)）達(dá)到血漿濃度（Cmax）。處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，恩雜魯胺和N-去甲基恩雜魯胺的平均Cmax值分別是16.6μg/mL(23%CV)和12.7μg/mL(30%CV)，和血漿平均給藥前谷值分別是11.4μg/mL(26%CV)和13.0μg/mL(30%CV)。 持續(xù)執(zhí)行每天給藥方案，在第28天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，恩雜魯胺血漿濃度平均峰至谷比值為12.5，相對(duì)較低。處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，在每天服用恩雜魯胺30～600mg的范圍內(nèi)，其藥物代謝是持續(xù)的，呈線性正比例藥代動(dòng)力學(xué)。 分別在高脂肪進(jìn)餐條件和空腹條件下給予健康志愿者口服恩雜魯胺單次160mg，結(jié)果表明：高脂肪進(jìn)餐對(duì)恩雜魯胺和N-去甲基恩雜魯胺的AUC值均不產(chǎn)生影響。

分布：患者單次口服恩雜魯胺后的平均分布容積（V/F）是110L(29%CV)。恩雜魯胺與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為97%～98%，N-去甲基恩雜魯胺是95%結(jié)合至血漿蛋白。

代謝：患者單次口服14C-恩雜魯胺160mg后直至77天，持續(xù)分析血漿樣品中的恩雜魯胺及其代謝物組成以及比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺、N-去甲基恩雜魯胺以及一個(gè)主要的無(wú)活性羧酸代謝物占血漿中14C-放射性物質(zhì)的88%，分別占比30%、48%和10%。恩雜魯胺通過(guò)CYP2C8和CYP3A4兩種途徑在體外代謝。而且體內(nèi)和體外的數(shù)據(jù)表明：CYP2C8是活性代謝物N-去甲基恩雜魯胺的主要形成機(jī)制。

消除：恩雜魯胺主要通過(guò)肝臟代謝消除。數(shù)據(jù)顯示，患者在單次口服14C-恩雜魯胺160mg后，給藥后77天回收了85%的放射性物質(zhì)：尿液中回收的放射性物質(zhì)占比71%，糞便中回收占比14%?；颊邌未慰诜o藥160mg劑量后的平均表觀清除率是0.56L/h（正常范圍是0.33～1.02L/h），平均末端半衰期（t1/2）是5.8天（正常范圍是2.8～10.2天）。健康志愿者在單次口服給藥160mg劑量后對(duì)N-去甲基恩雜魯胺的平均末端半衰期（t1/2）是7.8～8.6天。

【制備方法】

1.合成路線1 該路線以2-氟-4-硝基甲苯（a1）為起點(diǎn)原料，在高碘酸和三氧化鉻的氧化作用下合成得到羧酸化合物a2，之后a2與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯，通入甲胺氣后反應(yīng)得到酰胺(a3)，a3被鐵粉還原后繼續(xù)與丙酮氰醇和硫酸鎂的混合物反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體N-甲基-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺(a5)；3-三氟甲基-4-氰基苯胺(a6)與硫光氣反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，a5和a7在100℃、微波輻射條件下關(guān)環(huán)得到恩雜魯胺。

圖2為恩雜魯胺的合成路線1

2.合成路線2 該路線首先進(jìn)行關(guān)鍵中間體a7的合成，以a6為起點(diǎn)原料，采用硫光氣法合成。然后a7在2-氨基異丁酸的作用下反應(yīng)得到中間體b3；2-氟-4-溴苯甲酸(b1)與二氯亞砜發(fā)生?；玫锦Ｂ龋^續(xù)通入甲胺氣反應(yīng)合成得到N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），最后，b2與b3發(fā)生反應(yīng)合成得到最終產(chǎn)物恩雜魯胺。

圖3為恩雜魯胺的合成路線2

3.合成路線3 以2-氟-4-溴苯甲酸（b1）為起點(diǎn)原料，加入?；噭┒葋嗧繀⒓臃磻?yīng)，繼而通入甲胺氣體生成2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），b2在氯化亞銅的催化作用下與2-氨基異丁酸發(fā)生烏爾曼反應(yīng)生成得到中間體(c3)，c3在碘甲烷的甲基化作用下得到關(guān)鍵中間體N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯(c4)；a6在硫代光氣的作用下反應(yīng)生成異硫氰酸酯類(lèi)化合物4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，中間體c4和a7通過(guò)酯交換反應(yīng)關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物恩雜魯胺。

圖4為恩雜魯胺的合成路線3

4.合成路線4 首先，2-氟-4-溴苯甲酸（b1）先后與二氯亞砜、甲胺氣發(fā)生反應(yīng)得到酰胺（b2），之后向b2中加入氨化劑2-氨基異丁酸與氯化亞銅反應(yīng)得到氨基酸產(chǎn)物（c3），接著，向c3反應(yīng)液中加入偶聯(lián)劑1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺（EDCI），繼續(xù)加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺反應(yīng)得到4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（d4）,最后，d4在硫光氣的作用下反應(yīng)生成恩雜魯胺粗品，柱層析純化后得到最終產(chǎn)物恩雜魯胺。

圖5為恩雜魯胺的合成路線4

5.合成路線5 首先，將2-氟-4-溴苯甲酸（b1）制備成酰胺（b2），然后，陸續(xù)投入反應(yīng)物2-甲基丙氨酸、無(wú)水碳酸鉀以及催化劑碘化亞銅等加熱反應(yīng)，然后加入烷基化試劑生成酯；最后一步加入關(guān)鍵中間體a7發(fā)生Bucherer-Bergs反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物恩雜魯胺。該方法反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)易，無(wú)需中間體分離。

圖6為恩雜魯胺的合成路線5

6.合成路線6 首先，在2-氟-4-硝基苯甲酸（a2）中陸續(xù)加入二氯亞砜、40%甲胺水溶液反應(yīng)生成酰胺產(chǎn)物a3，之后a3被鐵粉還原得到a4，接著加入碘化鉀、2-溴異丁酸甲酯、N,N-二異丙基乙胺等密閉48h反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體f5；a6經(jīng)硫光氣反應(yīng)合成得到4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，f5和a7關(guān)環(huán)合成得到恩雜魯胺。

圖7為恩雜魯胺的合成路線6

【應(yīng)用】　

恩雜魯胺目前幾乎可應(yīng)用于前列腺癌各個(gè)階段，如化療前晚期患者，可顯著延緩患者化療開(kāi)始的時(shí)間。另外對(duì)化療后CRPC及mCRPC，恩雜魯胺可明顯改善患者總生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

【不良反應(yīng)】

恩雜魯胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（多于5%的患者發(fā)生）為虛弱、乏力和疲勞，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)還包括：腰痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、潮熱、血管神經(jīng)性水腫、肌肉骨骼痛、頭痛、上呼吸道感染、肌肉無(wú)力、頭暈、失眠、下呼吸道感染、血尿、感覺(jué)異常、焦慮和高血壓，極少數(shù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

【主要參考資料】

[1]曾令康. 前列腺癌治療藥物恩雜魯胺的合成研究[D].武漢工程大學(xué),2016.

[2]王婷婷,劉敏,張玉,周微.恩雜魯胺:治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的新藥[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2017,36(05):245-248.