【背景及概述】^[1][2]

腫瘤壞死因子（TNF）是具有212個氨基酸序列的II型跨膜蛋白，存在于穩(wěn)定的同源三聚體中。TNF-α轉(zhuǎn)化酶（TACE）是可以切割膜整合的TNF并以可溶性同源三聚體形式釋放TNF的金屬蛋白酶。膜和可溶性TNF可通過結合其受體包括TNFR1（CD120a）和TNFR2（CD120b）]來實現(xiàn)其生物學功能。通過TNFR1，TNF可以激活細胞內(nèi)途徑，包括轉(zhuǎn)錄因子如核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK是調(diào)節(jié)免疫細胞活化和遷移的關鍵激酶，誘導趨化因子、細胞因子和包括活性氧的毒性分子的基因表達。在IBD發(fā)展過程中，炎癥細胞因子，特別是TNF主要由炎癥黏膜中的活化免疫細胞產(chǎn)生，作為反饋，促炎因子進一步激活免疫細胞，產(chǎn)生超氧產(chǎn)物、趨化因子、蛋白酶和細胞因子等，導致組織損傷和炎癥發(fā)生。

英夫利昔單抗是1998年美國食品藥物管理局（FDA）批準的個生物治療藥物。其機制包括拮抗TNF-α活性，對免疫細胞的直接細胞毒性和誘導T細胞凋亡。研究證明重復英夫利昔單抗藥物治療可誘導緩解復發(fā)性CD并維持療效。臨床試驗數(shù)據(jù)表明英夫利昔單抗在治療活動性UC方面是有益的，并可減少糖皮質(zhì)激素的應用。作為批準用于人治療的個單克隆TNF抗體，英夫利昔單抗是純化的重組DNA衍生的嵌合人-小鼠Ig G單克隆抗體，并且含有鼠重（H）和輕（L）鏈可變區(qū)，連接到人基因組重鏈和輕鏈恒定區(qū)。英夫利昔單抗可以迅速與人類可溶性或膜形式的TNF形成穩(wěn)定的復合物，并終止TNF的生物活性以及信號。1998年被FDA批準后，英夫利昔單抗用于IBD治療約18年，其臨床療效已得到很好的研究。

【規(guī)格】^[3]

100mg凍干英夫利西單抗/20mL/小瓶。

【用法用量】[3]

靜脈注射。

1. 類風濕關節(jié)炎：首次給予本品3mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。本品應與甲氨蝶呤合用。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg，和/或?qū)⒂盟庨g隔調(diào)整為4周。

2. 中重度活動性克羅恩病、痿管性克羅恩病：首次給予本品5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg。

3. 強直性脊柱炎：首次給予本品5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量。

【藥代動力學】

單次靜脈輸注本品3mg/kg至20mg/kg，血清藥物濃度與劑量呈線性關系。穩(wěn)態(tài)時的分布容積與劑量無關，說明本品主要分布于血管腔隙內(nèi)。類風濕關節(jié)炎治療劑量為3-10mg/kg和克羅恩病治療劑量為5mg/kg時的藥動學結果中值顯示，本品半衰期為7.9-9.5天。每次治療中，在本品首劑給藥后的第2和6周重復輸注，可以得到預期的藥-時曲線。繼續(xù)重復給藥，未出現(xiàn)全身性蓄積。未發(fā)現(xiàn)清除率和分布容積在年齡或體重分組中有明顯差異。

【臨床應用】 ^[4]

1.治療類風濕性關節(jié)炎( RA)

RA 的治療目標為改善癥狀與控制炎癥，使患者達到并維持臨床緩解狀態(tài)或低疾病活動度，預防和阻止關節(jié)損害與變形，提高患者遠期社會功能及生活質(zhì)量，使用時應密切監(jiān)測病情，每1～3 個月評估1 次病情，根據(jù)病情及時調(diào)整治療方案。臨使用劑量該藥半衰期為8.0～9.5 d。首次應用英夫利昔單抗的劑量是3 mg /kg，首次給藥后的第2 周和第6 周及以后每隔8 周各給予1 次相同劑量。如果RA 患者對英夫利昔單抗應答良好，臨床癥狀得到緩解，可以考慮減量或降低用藥頻率甚至逐漸停藥。一般可在病情緩解后采取個體化的減量維持治療和停藥方案。對于早期有效，使用一段時間后療效下降的患者可在原用劑量的基礎上逐漸增加，每次可增加1~1.5 mg /kg 體重，總劑量不超過10 mg /kg 體重，并( 或) 將用藥間隔時間逐漸縮短，但不應小于4 周.

2.治療強直性脊柱炎( AS)

英夫利昔單抗治療AS 適應證為符合1984 年紐約修訂版AS 診斷標準或2010 年國際脊柱關節(jié)炎評估協(xié)會制訂的中軸型脊柱關節(jié)炎分類標準的患者，且病情處于活動期，即Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)＞ 4(0~10) 或臨床醫(yī)生根據(jù)臨床檢查、急性期反應物和影像學檢查判斷為病情活動，在非甾體消炎藥治療基礎上，兼顧疾病活動度考慮，并符合下述標準之一者，應盡早使用英夫利昔單抗：①單純中軸受累者；②外周關節(jié)受累，特別是髖關節(jié)受累者，或盡管使用1種傳統(tǒng)DMARDs，仍持續(xù)外周關節(jié)受累者；③除脊柱關節(jié)癥狀外，合并眼葡萄膜炎、銀屑病樣皮膚損害或指甲病變、腸道炎癥、指/趾炎、生殖潰瘍、尿道炎、前列腺炎等關節(jié)外表現(xiàn)者；④接受其他TNFct 抑制劑治療但療效不佳或不充分者。對于AS 患者，目前一般首次給予英夫利昔單抗5 mg /kg，然后在首次給藥后的第2、6周及以后每隔6 周各給予1 次相同劑量。而當AS 患者對使用英夫利昔單抗后應答良好并達到臨床緩解時，可以考慮減量或降低用藥頻率，逐停藥。但目前尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)達成統(tǒng)一的減藥、停藥方案，一般可在獲得緩解后，采取個體化的減量維持治療和停藥方案。停用后可選用沙利度胺維持AS 患者病情的緩解

3.治療銀屑病( Psoriasis) 及關節(jié)病型銀屑病( PsA)。

美國FDA 在2006 年批準英夫利昔單抗用于治療斑塊狀銀屑病。多項Ⅲ期臨床試驗中，治療組( 5 mg /kg) 第10 周時患者達到PASI 75 的為75.5%~88%，治療第50 周時高劑量組為61%。持續(xù)治療較間斷治療的療效更好，并且產(chǎn)生的自身抗體更少。英夫利昔單抗治療中重度銀屑病起效快，其不良反應與依那西普類似，最輕的為局部注射反應，嚴重不良反應在多個研究中均報道過，包括惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重輸反應和狼瘡樣綜合征，但嚴重不良反應的發(fā)生率與安慰劑組比較無統(tǒng)計學意義，具有較好的療效和耐受性

4.治療克羅恩病( CD)

英夫利昔單抗治療CD 的緩解率較安慰劑高，臨床應答率高于安慰劑； 不良反應的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異； 瘺管CD 的復發(fā)率與安慰劑相比無明顯差異

5. 其他疾病的治療

1）川崎病( KD) 的治療：研究證實，TNF-α 在KD 患者外周血中明顯升高，而給予5 mg /kg 英夫利昔單克隆抗體1 d 后，對于5 月齡患兒靜脈輸注2 次大劑量IVIG 及3 次IVMP 后臨床癥狀仍無緩解的KD 患兒臨床癥狀能夠得到迅速改善，外周血炎癥指標明顯好轉(zhuǎn)，且無嚴重感染、心衰等不良反應

2）對潰瘍性結腸炎(UC) 的治療：英夫利昔單抗治療18 例UC 潰瘍性結腸炎患者總有效率(94.00%) 高于美莎拉嗪組(78.00%)，不良反應發(fā)生率( 16.00%) 低于美莎拉嗪組( 28.00%) ，而白細胞、紅細胞沉降率、CRP 均低于美莎拉嗪組。

3）治療頑固性復發(fā)性口腔潰瘍：英夫利昔單抗治療頑固性復發(fā)性口腔潰瘍成人患者，患者均表現(xiàn)出快速良好的療效，這些療效可持續(xù)0.5 年以上

4）治療幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）：英夫利昔單抗治療JIA 患兒能改善其關節(jié)癥狀、炎癥指標和DAS28 評分，是近期安全、有效的JIA 治療手段

【不良反應】^[1]

1.輸液反應

在輸液過程中或在輸液后 1-2 小時內(nèi)產(chǎn)生的反應稱為立即型輸液反應。大型隨機對照試驗表明 英夫利昔單抗 治療 IBD 患者出現(xiàn)立即輸液反應占 5％-23％。立即型輸液反應絕大部分發(fā)生在初始輸注期間。有一項研究顯示，立即型輸液反應的常見臨床表現(xiàn)是瘙癢（22.1％），潮紅（9.9％），呼吸困難（6.2％），胸部不適（5.9％），高血壓（5.9％），肌痛（5.0％），惡心（4.7％），蕁麻疹（4.7％），頭痛（4.0％），皮疹（3.4％）和頭暈（2.8％）。

2.感染：

英夫利昔單抗作為免疫調(diào)節(jié)治療可降低免疫系統(tǒng)抵御感染的能力。嚴重感染是生物制劑治療的主要不良反應。主要包括結核桿菌（TB）、其他細菌、真菌以及病毒引起的感染。與 英夫利昔單抗 相關最常見的感染累及呼吸道（包括鼻竇炎、咽炎和支氣管炎）和尿道。在接受抗 TNF 治療的IBD 患者中，嚴重感染包括結核病、肺炎、蜂窩織炎和膿腫，皮膚潰瘍和敗血癥是罕見的。上呼吸道感染也是小兒應用 英夫利昔單抗 治療 IBD 最常見的感染性疾病，下呼吸道、皮膚和軟組織、胃腸道、肌肉、骨骼、泌尿生殖道等感染，膿毒癥/菌血癥、腦膜炎、組織胞漿菌病和分枝桿菌感染（包括肺和肺外 TB）同樣常見。兒童和青少年最常見的機會性感染由病毒引起，包括原發(fā)性水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒和 EB 病毒。由于這些感染主要為在兒童期易獲得的病毒感染，因此無法確定是與基礎疾病還是與抗 TNF 治療有關。罕見的真菌和細菌感染，包括肺結核，可能與內(nèi)在因素和免疫抑制有關。UC 和 CD患者的總感染率相似。

3.惡性腫瘤 

因為TNF-α可以抑制腫瘤的發(fā)生，所以抗TNF-α制劑治療時能增加腫瘤的發(fā)生率。 治療的成人CD患者的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的發(fā)病率，每年NHL發(fā)生率為6.1 /10000。

4.自身免疫性疾病

應用英夫利昔單抗治療可能導致自身抗體的形成。長期使用英夫利昔單抗的患者，血清中抗核抗體(ANA)和抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體的滴度會增加，稱為TNF-α介導的狼瘡樣綜合征、SLE等。這可能與TNF-α介導的細胞凋亡以及B淋巴細胞的激活，繼而致使抗體的增加等相關。 

5.神經(jīng)系統(tǒng)

近 10 年 FDA AERS 數(shù)據(jù)庫在抗 TNF-α制劑治療病例中觀察到神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中在 IBD 患者中觀察到 17.4％的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。外周神經(jīng)病變和脫髓鞘被認為是主要表現(xiàn)。

6.其他

皮膚表現(xiàn)也是英夫利昔單抗治療時出現(xiàn)的不良反應之一。一項單中心隊列研究顯示，共734 例患者接受英夫利昔單抗治療，其中有150 例發(fā)生不同程度的皮膚損害，大部分皮損對糖皮質(zhì)激素治療有效。另外英夫利昔單抗有加重心力衰竭發(fā)生的風險，因此心功能III、IV級的患者不推薦使用。

【藥物相互作用】[3]

尚未進行特定的藥物相互作用研究。依那西普（TNFα抑制劑）與阿那白滯素（白介素-1拮抗劑）合用時可能增加嚴重感染、嗜中性粒細胞減少癥的風險，且相對于單獨用藥，此類合并用藥并無臨床優(yōu)勢。阿那白滯素與其它TNFα抑制劑（包括本品）合用可能產(chǎn)生類似的不良反應。

【主要參考資料】

[1] 戴婷.英夫利昔單抗治療炎癥性腸病26例臨床分析.吉林大學，碩士論文，2017.

[2] 黃睿, 薛紅霞, 張寧. 英夫利昔單抗治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究[J]. 實用藥物與臨床, 2016, 19(3): 331-334.

[3] 注射用英夫利西單抗處方說明書

[4] 賀桂泉, 朱鐵梁, 邢國勝. 腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利昔單抗臨床應用研究進展[J]. 天津藥學, 2016, 28(1): 36-42