背景及概述^[1][2]

勞拉替尼(PF-06463922)是美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制劑，該藥物2014年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于肺癌的治療，主要針對代ALK抑制劑克唑替尼耐藥和第二代ALK抑制劑色瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者。

制備^[1]

(1)N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羥乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成或(R)-N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羥乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：

50mL三頸瓶，配有溫度計，攪拌子，滴液漏斗，將無水三氯化鋁0.11g(0.79mmol)溶于8mL DCE，攪拌下，控溫10-15℃，緩慢滴加0.23g(1.51mmol)IX的DCE溶液4mL，滴加完畢，20℃反應(yīng)30min，然后加入0.1g(0.61mmol)中間體(9)或(9S)，反應(yīng)3h，將反應(yīng)液用冰水淬滅，硅藻土過濾，DCM洗滌，濾液用DCM萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得0.15g，收率78.9％。柱層析得0.12g。ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]⁺，339.1[M+Na]⁺。

(2)1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成(R)-1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲?；?-5-氟苯基)乙酯的合成：

將0.95g(3.01mmol)中間體(18)或(18R)溶于甲基叔丁基醚15mL中，冰浴下，加入三乙胺0.83mL(6.02mmol)，滴加0.4mL(5.19mmol)甲磺酰氯，加畢，升至室溫，反應(yīng)10min，TLC檢測反應(yīng)完畢，反應(yīng)完畢，用冰水淬滅，DCM萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。得到0.73g，產(chǎn)率為65.7％。ESI-MS(m/z)：395.1[M+H]⁺，811.2[2M+Na]⁺。

(3)溴-3-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲?；?-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成或(5-溴-3-(R)-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲?；?-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

將0.55g(4mmol)碳酸鉀，0.43g(1.5mmol)化合物(20)溶解分散于20mL DMF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，20℃，滴加0.395g(1.0mmol)中間體(19)或(19R)的DMF溶液，加畢，升溫至40℃下反應(yīng)4h左右。然后向反應(yīng)液中加入DCM稀釋，緩慢傾入冰水中淬滅，DCM萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌5遍，無水硫酸鈉干燥，收率較低為15-30％之間。ESI-MS(m/z)：587.1[M+H]⁺，609.1[M+Na]⁺。

(4)(Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧雜-12-基-4,7-二氮雜-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成或(R,Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧雜-12-基-4,7-二氮雜-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成

將1g中間體(21)或(21R)在20mol％cataCXium A,20mol％Pd(OAc),5當(dāng)量的KOAc,t-AmOH,140℃的條件下反應(yīng)2h，最終得到中間體22。得到0.78g，產(chǎn)率為58.2％。ESI-MS(m/z)：508.2[M+H]⁺。

(5)中間體23的合成

勞拉替尼的合成

將1g中間體(22)與(22R)和HCl充分混合，脫去保護(hù)基團(tuán)-Boc，最終得到中間體23和勞拉替尼，得到0.83g產(chǎn)物，收率95.3％(質(zhì)譜數(shù)據(jù)同下一步勞拉替尼合成相同)。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]⁺，430.1[M+Na]⁺。

勞拉替尼(PF-06463922)的合成

中間體23在Whelk-O1(R,R)30％MeOH 120bar,4mL/min條件下進(jìn)行手性拆分，最終得到勞拉替尼。ESI-MS(m/z)：408.1[M+H]⁺。

結(jié)晶^[2]

(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(次甲基 橋)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧雜二氮雜十四熳環(huán)-3-甲腈(勞拉替尼)游離堿的形式7 的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備

通過如國際專利公開號WO 2014/207606中所述制備的勞拉替尼的乙酸溶劑合物(形式 3)經(jīng)由勞拉替尼的中間體甲醇溶劑合物水合物形式(形式2)來制備勞拉替尼游離堿的形式 7 。

在室溫在具有磁力攪拌的Easymax燒瓶中將勞拉替尼的乙酸溶劑合物(形式3)(5 g, 10.72 mmol)在甲醇(10 mL/g, 1235.9 mmol)中漿化，經(jīng)10分鐘加入三乙胺(1.2 當(dāng)量, 12.86 mmol)。將所得溶液加熱至60℃，并經(jīng)10分鐘加入水(12.5 mL/g, 3469.3 mmol)，同 時保持溫度為60℃。通過刮擦玻璃容器內(nèi)部引發(fā)結(jié)晶以形成迅速沉淀的混懸液，將其研磨 以使系統(tǒng)保持流動。然后經(jīng)1小時將混懸液冷卻至25℃，然后冷卻至5℃并?；?小時。將白 色漿液過濾并用1 mL/g冷凍的水/甲醇(1：1)洗滌，然后在50℃下真空干燥過夜以提供勞拉 替尼的甲醇溶劑合物水合物形式2。

然后通過在庚烷中的勞拉替尼的甲醇溶劑合物水合物形式2的再漿化來制備形式 7。稱取100mg 勞拉替尼形式2放入4打蘭小瓶中，加入3mL庚烷。將混合物在滾筒混合器上在 室溫下漿化2小時。通過PXRD確認(rèn)形式轉(zhuǎn)化，其顯示至勞拉替尼游離堿的形式7的完全形式改變。

主要參考資料

[1] CN201811099565.4 勞拉替尼的合成方法

[2] CN201680042321.5 勞拉替尼游離堿的結(jié)晶形式