簡(jiǎn)述

(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的分子式為C₁₂H₁₉NO₄，分子量為241.28，常溫常壓下表現(xiàn)為白色粉末。有關(guān)該化合物的部分物理數(shù)據(jù)包括：密度：1.2±0.1 g/cm³；沸點(diǎn)：371.0±25.0°C at 760 mmHg；熔點(diǎn)：147-152°C。

制備方法

文獻(xiàn)報(bào)道了一種高純度雷迪帕韋中間體(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制備方法。該方法是以(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯為起始原料，通過(guò)酶催化水解得到雷迪帕韋中間體的方法。試驗(yàn)證明，本方法可以得到高純度的雷迪帕韋中間體，為降低生產(chǎn)成本，提高用藥安全性，提供了一種可行的途徑。同時(shí)，本方法具有操作簡(jiǎn)單，綠色環(huán)保，產(chǎn)率高，選擇性高，成本低等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，便于工業(yè)推廣應(yīng)用[1]。

純化方法

先取含有非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的化合物粗品，溶于有機(jī)溶劑，加入堿性的有機(jī)胺與該粗品反應(yīng)，析出固體，過(guò)濾得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的胺鹽。將所得胺鹽在水相溶液中酸化，萃取所得水相，析出固體，分離得到高純度的雷迪帕韋中間體(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸。通過(guò)本發(fā)明方法得到的產(chǎn)品，其de值高達(dá)99.5%以上，收率達(dá)80%以上，同時(shí)本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，原料易得，適合于工業(yè)應(yīng)用[2]。

應(yīng)用

雷迪帕韋是美國(guó)吉立德公司研發(fā)的一種治療丙肝的特效藥，它能夠阻礙病毒非結(jié)構(gòu)蛋白5A的功能，與核苷酸類似物sofosbuvir (GS-7977)聯(lián)用可顯著增加治療丙肝的療效。以(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸和鄰苯二胺為原料，采用混酐的方法合成(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，它與其他中間體化合物經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)將其進(jìn)行對(duì)接，最終可得到終產(chǎn)物雷迪帕韋。整條路線生產(chǎn)成本低，收率高，形成的單酰胺易于純化，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)品和殘留，且原料鄰苯二胺便宜易得，不易被氧化變色，可以大量?jī)?chǔ)存，利于工業(yè)化生產(chǎn)[3-4]。

參考文獻(xiàn)

[1]陳興,孫大召,孫秋,等.高純度雷迪帕韋中間體的制備方法:CN201510937032.9[P].CN105461606A.

[2]陳興,王燦輝,孫秋,等.降低雷迪帕韋中間體中非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)含量的方法:CN201510967217.4[P].CN201510967217.4.

[3]陳興,胡剛,何帥杰,等.一種雷迪帕韋中間體的制備方法:CN201610514322.7[P].CN105968040B.

[4]李谷東.雷迪帕韋的合成和西他沙星中間體的合成工藝研究[D].北京化工大學(xué),2016.DOI:10.7666/d.Y3093940.