研究背景

阿法替尼是一種口服給藥的酪氨酸激酶ErbB家族不可逆抑制藥。兩項隨機、開放標簽、多中心Ⅲ期臨床試驗結果表明，與培美曲塞+順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱+順鉑(LUX-Lung 6)化療相比，阿法替尼可顯著延長EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期，患者報告的咳嗽和呼吸困難癥狀以及健康相關生活質量也優(yōu)于化療組。阿法替尼于2013年7月獲得美國FDA批準上市，一線治療伴EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的晚期非小細胞肺癌[1]。本篇我們所介紹化合物阿法替尼中間體化學名稱為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺，分子式與分子量分別為C₁₈H₁₄ClFN₄O₄，404.78，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至近白色粉末。

制備方法

在非質子有機溶劑環(huán)境下，利用非磷試劑制備的Vislmeier試劑和4-羥基-5-氟-6-硝基喹唑啉進行氯化反應，反應結束后加入以上述非質子有機溶劑為溶劑的3-氯-4-氟苯胺溶液進行偶聯(lián)反應，偶聯(lián)反應結束后加水混勻并靜置分層后，依次經洗滌，減壓濃縮干燥得最終產物阿法替尼中間體。整個生產過程無廢棄物產生，所用非質子有機溶劑可回收再利用，因此該生產方法具有生產過程環(huán)保，符合清潔生產的優(yōu)點，最終所得阿法替尼中間體的收率可達83-89%，純度達98%以上[2]。

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈為原料, CuI為催化劑，在微波促進下與3-氯-4-氟苯胺進行加成反應后，再與甲酰胺發(fā)生串聯(lián)的胺化和縮合環(huán)化反應也可合成阿法替尼中間體。在CuI用量為20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物質的量為基準，下同)和微波促進下，n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈)：n(3-氯-4-氟苯胺)=1：1，回流反應20 min，制備得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，收率93.8%；在CuI與4-羥基-L-脯氨酸用量均為10%[以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物質的量為基準，下同]和微波促進下，n[2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒]：n(甲酰胺)=1：2，80 ℃反應10 min可以96.4%的收率得到目標產物阿法替尼中間體[3]。

測定方法

文獻報道了一種用高效液相色譜法測定阿法替尼中間體含量的方法，用于阿法替尼中間體的質量控制，是以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱(C18，4.6×250mm，3μm)，以磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉和四丁基硫酸氫銨組成的緩沖鹽溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，梯度洗脫，以檢測波長為254nm，柱溫為25～35℃，進行高效液相色譜法分析測定。本發(fā)明的分析檢測方法可以有效的將阿法替尼中間體及其雜質分開，而且該方法具有分離度高，重復性及耐用性好，分析時間短，操作簡單，結果穩(wěn)定可靠的優(yōu)點[4]。

應用

阿法替尼中間體經取代，還原，酰化反應可以制得抗腫瘤藥Afatinib。結果 顯示目標化合物的結構經1 H-NMR譜和質譜確證，總收率為66%。所作合成工藝與文獻報道的工藝比較，新工藝步驟短，成本低廉，操作簡單，所研制的合成工藝路線各步收率均較高，無需特殊試劑和條件，預期適合工業(yè)化生產的要求[5]。

參考文獻

[1]安富榮,王淑萍,歸小龍.晚期非小細胞肺癌一線治療新藥阿法替尼[J].中國藥師, 2015, 000(001):136-138.DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2015.01.048.

[2]袁相富.一種N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生產方法:CN202010442106.2[P].CN111548314A.

[3]劉長春,顧言語,梁恩.微波促進下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成[J].精細化工, 2019, 36(4):5.DOI:10.13550/j.jxhg.20180609.

[4]張貴民,崔本杰,李小飛.一種用高效液相色譜法測定阿法替尼中間體含量的方法:CN201610406784.7[P].CN107490646A.

[5]吳淑慧,楊博,趙玲.抗腫瘤藥阿法替尼的合成[J].武漢工業(yè)學院學報, 2020, 039(001):37-39,43.