背景及概述

(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)，是一種重要的脯氨酸類似物，在多肽化學(xué)、不對稱催化合成和藥物中間體合成等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。近年來，隨著抗丙肝新藥研究的興起，1 開始用于 HCVNS3/4A 蛋白酶擬肽類抑制劑的合成。目前，該類抗丙肝新藥已進(jìn)入臨床研究階段。

制備

1 的合成報(bào)道相對較少。以(Ｒ)-( + )-#-甲基芐胺和乙醛酸酯為原料，苯-甲苯為溶劑，經(jīng)回流反應(yīng)制得 (Ｒ，Z)-乙基 2-［(1-苯乙基)亞胺］羧酸酯; 在三氟化硼乙醚催化下于 － 78℃ 與環(huán)戊二烯發(fā)生氮雜Diels-Alder 反應(yīng)制得(1S，3S，4Ｒ)-乙基 2-［(S)-1-苯乙基］-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯;經(jīng)還原、縮合和水解等反應(yīng)合成 1[1]，總收率 5% ～50%。該路線涉及高毒性溶劑(苯)和敏感試劑(三氟化硼乙醚)，反應(yīng)條件較苛刻 ( 高溫和－78 ℃)，不利于放大生產(chǎn)。

本文在文獻(xiàn)方法基礎(chǔ)上，對合成 1 的幾步關(guān)鍵反應(yīng)進(jìn)行了探索和改進(jìn)。以(Ｒ)-( + )-#-甲基芐胺為起始原料，DCM 為溶劑，無水硫酸鈉為脫水劑，于 0 ℃與乙醛酸乙酯反應(yīng)制得(Ｒ，Z)-乙基 2-［(1-苯乙基)亞胺］羧酸酯;在三氟乙酸催化下與環(huán)戊二烯發(fā)生 Diels － Alder 反應(yīng)制得(1S，3S，4Ｒ)-乙基 2-［(S)-1-苯乙基］-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯;經(jīng)鈀碳催化-還原，脫除芐基制得(1Ｒ，3S，4S)-乙基 2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯; 用 Boc 保護(hù)得(1Ｒ，3S，4S)-2-芐基 3-乙基 2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸酯; 經(jīng)水解合成(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸，總收率66%，其結(jié)構(gòu)經(jīng) 1 H NMＲ 和 ESI-MS 確證。

圖1 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

3 的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入乙醛酸乙酯36.0 g(353 mmol)，DCM 200 mL 和無水硫酸鈉60.2 g，攪拌下于0 ℃滴加240.6 g(335 mmol)，滴畢，反應(yīng)5 h。抽濾，濾液旋干溶劑，用石油醚(2 ×100 mL) 洗滌得黃色液體 366.6 g，收率 97%;1 H NMＲ δ: 7. 72(m，1H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.61(q，J = 6.7 Hz，1H)，4.34(qd，J =7.1Hz，2.6 Hz，2H)，1. 62(d，J = 6. 7 Hz，3H)，1.34(t，J = 7.1 Hz，3H); ESI-MS m/z:206.1{［M +H］+}。

4 的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入 3 1.5 g(300mmol)，DMF 200 mL，CF3CO2H 23.5 mL，環(huán)戊二烯 40.0 g(600 mmol)和水 1 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入 NaOH 溶液(500 mL)中，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜［洗脫劑 A: V(PE) ∶ V(EA) = 20 ∶ 1］純化得黃色液體 462.6 g，收率 77%;1 H NMＲ δ: 7. 28(m，2H)，7.18(m，3H)，6.42(s，1H)，6.26(d，J =5.4 Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.80(dd，J = 7.1Hz，3.6 Hz，2H)，3. 03(q，J = 6.4 Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.21(s，1H)，2.12(d，J =8.3 Hz，1H)，1.41(d，J =6.6 Hz，4H)，0.94 (t，J =7. 1Hz，3H); ESI-MS m/z: 272.2{［M +H］+}。

5 的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入 4 40． 7 g(150mmol)，混合溶劑［V(MeOH)∶ V(EA) =1 ∶2］300 mL和10%Pd/C 5．0 g，于 3 MPa 氫壓下反應(yīng)過夜。濾除 Pd/C，濾液旋干溶劑得橙黃色液體5 25．5 g，收率99%;1 H NMＲ δ:4.18(q，J =7.1 Hz，2H)，3.58(s，1H)，3.35(s，1H)，2. 64(s，1H)，2. 15(s，3H)，1.60 ～1. 40(m，4H)，1. 28(d，J = 7. 2 Hz，3H);ESI-MS m/z: 170.1{［M +H］+ }。

6 的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入 533.9 g(200mmol)，THF 200 mL，碳酸鈉25.5 g 和水100 mL，攪拌 下 于 0 ℃ 緩慢滴加 Boc-Cl 30 mL (210mmol)，滴畢(2 ～3 h)，于室溫反應(yīng)過夜。加入冰水 300 mL，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(洗脫劑:A =20 ∶ 1)純化得無色油狀液體 656.4 g，收率 93%;1 H NMＲ δ: 7.37(m，3H)，7.30(m，2H)，5.11(ddd，J = 49.5Hz，24.7 Hz，10.4 Hz，2H)，4.38(d，J = 26.8Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.85(d，J =23.2 Hz，1H)，2.70(s，1H)，1.95(d，J =10.0 Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.51(dd，J =7.5Hz，4.4 Hz，1H)，1.30 ～1.14(m，5H); ESI-MSm/z: 304． 2{［M + H］ + }。

(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入 656.0 g(185mmol)，甲醇 200 mL，水 100 mL 和 LiOH·H2O約14.0 g，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入水(300mL)中，用 1 mol·L－1 鹽酸調(diào)至 pH 3，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，用混合溶劑(A =3 ∶ 1)重結(jié)晶得無色液體 148.8 g，收率 96%;1 H NMＲδ: 7.37(m，4H)，7.29(m，1H)，5.20(s，2H)，4.28(s，1H)，3.91(s，1H)，2.98(s，1H)，1.81(m，2H)，1.66(dd，J =9.8 Hz，4.3 Hz，2H)，1.49(m，1H)，1.40(d，J =10.3 Hz，1H); ESI-MS m/z: 276.1{［M + H］ + }。

結(jié)果與討論

合成． 3 時(shí)，用硫酸鈉為除水劑，避免了文獻(xiàn)［1］ 所使用的高溫回流帶水法，同時(shí)用 DCM 替換混合溶劑(苯-甲苯)，毒性較小，收率較高。合成 4 時(shí)，用三氟乙酸和少量水代替三氟化硼乙醚，反應(yīng)溫度為室溫，可大大降低生產(chǎn)成本，提升反應(yīng)安全性，收率較高。合成 6 時(shí)，用碳酸鈉替代氫氧化鈉，收率由 70%提高至 93%。

結(jié)論

以(Ｒ)-( + )-#-甲基芐胺為原料，合成了(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)。該反應(yīng)操作簡便，條件溫和，成本較低，總收率由 50% 提高至 66%，是一種較好的合成(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的方法。

參考文獻(xiàn)

[1]Brandt P，Andersson P G． Exploring the chemistry of 3-substituted 2-azanorbornyls in asymmetric catalysis［J］． Synlett，2000，8:1092 －1106．