介紹

咪唑-2-甲酸乙酯的化學(xué)式為C6H8N2O2，外觀為灰白色粉末，含有咪唑結(jié)構(gòu)和甲酸乙酯基團(tuán)，能夠發(fā)生水解反應(yīng)。

圖一 咪唑-2-甲酸乙酯

合成

在保持反應(yīng)溫度低于25°C的同時(shí)，滴加H2SO4（98%，30 mL，522 mmol，2.76 eq）和2-三氯甲基咪唑。將所得混合物在回流下攪拌7小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物以除去乙醇。所得懸浮液用冰水（200 mL）稀釋，用濃氫氧化銨中和，將pH值調(diào)節(jié)至5-6，同時(shí)保持溫度低于5°C。通過過濾收集固體，用水（10mL x 3）沖洗，真空干燥，得到第一批粗產(chǎn)物（10g）。濾液用乙酸乙酯（200 mL x 2）萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并過濾。濾液真空濃縮。將所得殘余物與第一批粗產(chǎn)物合并，然后在異丙醚中重新結(jié)晶，得到咪唑-2-甲酸乙酯（18g，64.3%收率）[1]。

圖二 咪唑-2-甲酸乙酯的合成

向10 mL密封的Schlenk管中加入添加CO2和1H-咪唑的混合底物（0.50 mmol）、t-BuOK（0.60 mmol），Cs2CO3（0.60毫摩爾）和DMF（3.0 mL）進(jìn)行通風(fēng)。在120°C、0.10 MPa二氧化碳大氣壓下攪拌混合物18小時(shí)。將混合物冷卻至50°C后，向混合物中加入碘乙烷（3.0當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在50°C下在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用CH2Cl2（5×5 mL）萃取產(chǎn)物，用飽和NaCl水溶液（5×5mL）洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后蒸餾濃縮，柱色譜純化得到咪唑-2-甲酸乙酯[2]。

圖三 咪唑-2-甲酸乙酯的合成2

應(yīng)用

在-10℃下，向咪唑-2-甲酸乙酯（3.0 g，21.40 mmol）的無水DMF（10 mL）溶液中滴加六甲基二硅氮烷鋰（1.10 mL，1 M的THF溶液，1.1 mmol）。攪拌混合物10分鐘后，在0℃下加入二苯基氧膦基）羥胺（6.49 g，27.83 mmol），然后在室溫下攪拌過夜。用水淬滅反應(yīng)，直至形成澄清溶液，并在真空中濃縮至干。所得殘余物用乙酸乙酯（5 x 100）萃取。合并有機(jī)萃取物并真空濃縮，得到棕色油狀1-氨基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯（3.1g，94%）[3]。

圖四 咪唑-2-甲酸乙酯的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: INFINITY PHARMACEUTICALS - WO2013/12915, 2013, A1.Location in patent: Paragraph 00945.

[2]Zhang, Cheng Y.; Chen, Yan J.; Wang, Ya Y.; Peng, Xin H.[Synthesis, 2022, vol. 55, # 10, p. 1570 - 1576].

[3]Current Patent Assignee: BIOCRYST PHARMACEUTICALS - WO2010/14930, 2010, A2.Location in patent: Page/Page column 44-45.