背景及概述

2-咪唑羧酸及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，同時本身就具有顯著的生物活性，并且由它合成的雙膦酸類新藥在臨床上已用于治療高鈣血癥和骨痛癥等疾病,均取得了顯著療效。咪唑-2-甲酸乙酯為其代表性化合物，因而有關(guān)其合成方法的研究具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價值。

制備

以2-(三氯甲基)-1H-咪唑為起始物料制備咪唑-2-甲酸乙酯[1]。

圖1 咪唑-2-甲酸乙酯的合成反應(yīng)式

實驗操作：

方法一、

取0.136ｇ（2ｍｍｏｌ）2-(三氯甲基)-1H-咪唑和0.336ｇ（6ｍｍｏｌ）ＫＯＨ加入到盛有5ｍＬ水的10ｍＬ圓底燒瓶中，加入0.648ｇ（6ｍｍｏｌ）乙醇。經(jīng)微波功率250Ｗ（溶液內(nèi)部溫度是105℃）輻射7ｍｉｎ。反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，用稀鹽酸中和。真空濃縮，得油狀物。加壓柱層析進行純化（洗脫劑Ｖ（氯仿）∶Ｖ（甲醇）＝9∶1），得2-（1-咪唑基）乙酸甲酯0.24ｇ，產(chǎn)率85％。

方法二、

將2-(三氯甲基)-1H-咪唑8.28g（120mmol）、碳酸鉀16.56g（120mmol）、碘化鉀1.0g（6mmol）和丙酮80mL加入到干燥的圓底燒瓶中，于室溫攪拌下緩慢加入乙醇14.75mL（120mmol），加熱攪拌回流4h。用薄層色譜（CH2Cl2-CH3OH，V∶V＝95∶5）監(jiān)測反應(yīng)進程。反應(yīng)完畢后經(jīng)硅藻土層過濾，用丙酮洗滌濾渣（15mL×2），合并洗液與濾液，旋蒸至干，加入二氯甲烷30mL溶解，加入10％的Na2S2O3溶液30mL洗滌，水相再用二氯甲烷20mL萃取。合并有機相，用10％的Na2S2O3溶液（30mL）、飽和NaHCO3溶液（30mL×2）、飽和食鹽水（30mL×2）洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾、蒸發(fā)至干，得深紅棕色油狀物17.08g，收率91.8％。向上述油狀物中加入NaOH5.49g（137mmol）的水溶液20mL，室溫攪拌5h。水解完畢后，用二氯甲烷30mL萃取，分出的水相用稀鹽酸調(diào)至pH6，加入活性炭脫色，過濾，蒸發(fā)至干。用甲醇溶解、過濾，除去NaCl，向濾液中通入干燥的氯化氫氣體，析出白色沉淀，過濾、無水甲醇洗滌、干燥。得白色固體17.85g。

參考文獻

[1] WO 2013/012915 A1