介紹

[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺是克唑替尼中間體，化學式為C13H10BrCl2FN2O，外觀為白色結晶粉末。

圖一 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺

合成

將（R）-5-溴-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶（6.6 g，0.016 mol）和鐵屑（8.8 g，0.16 mol）懸浮在攪拌的AcOH（150 mL）和EtOH（150 mL）混合物中。將反應物緩慢加熱至回流，并攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，然后加入乙醚（100ml）和水（100mL）。通過加入碳酸鈉仔細中和溶液。將合并的有機萃取物用飽和NaHCO3（2×100mL）、H2O（2×100ml）和鹽水（1×100ml）洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮至干，得到白色固體狀化合物[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺（5.0g，84%）[1]。

圖二 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成

以2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶和（S）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇為原料，通過輕量距反應得到齊替尼中間體，具體包括以下步驟：（1）在三頸燒瓶中配備機械攪拌、溫度計和滴液漏斗，向燒瓶中加入300ml甲苯和50g 2-氨基-3-羥-5-溴吡啶。手性化合物為55.3g，三苯基膦為90.20g。在氮氣下冷卻至-10°C。加入偶氮二甲酸二異丙酯溶液（69.54g DIAD和200ml甲苯），溫度控制≤-10°C，加入完成后，將溫度升至25°C，保溫2小時。（2） 保溫結束后，在25°C下加入65 g水，攪拌混合物3小時。保溫結束后，冷卻至-5°C~0°C，攪拌結晶2小時，過濾，用冷甲苯沖洗，濃縮母液，結晶乙醇86.12g，產品[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺收率：85.66%，純度：98%（HPLC）[2]。

圖三 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成2

參考文獻

[1]Hu B ,He K ,Zhang M .PHOSPHORUS CONTAINING COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS[P].US201213402335,2012-08-30.

[2]高曉飛,梅浩,李小英,等.一種克唑替尼中間體的合成方法[P].山東省:CN201910289724.5,2019-06-28.