介紹

4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺是甲苯磺酸索拉非尼的中間體，化學式為C13H13N3O2，外觀為白色結晶粉末。

圖一 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

合成

將化合物5（1.74g，6.4mmol）、10%Pd/C（0.25g，50%水，0.12mmol）加入到含有甲醇（60mL）的反應容器中。反應溫度為35°C，氫氣壓力為40psi，在氫化反應器中反應2小時后停止反應。在含有硅藻土層的過濾裝置中過濾反應溶液，用甲醇（10mL）沖洗濾餅。減壓蒸發(fā)濾液，得到產物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（產率：92-95%）[1]。

圖二 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成

在室溫下，向4-氨基苯酚（1 g，9.2 mmol）的DMF（20 mL）溶液中加入1M乙醇/丁醇鉀的THF（9.7 mL，9.7 mmol）溶液。2小時后，加入（4-氯（2-吡啶基））-N-甲基甲酰胺（1.6 g，9.2 mmol）和碳酸鉀（0.64 g，4.6 mmol），然后將反應混合物加熱至80°C 6小時。冷卻后，用乙酸乙酯（50mL）萃取反應混合物。用鹽水（20mL）洗滌有機層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化，得到淺棕色固體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（2.2g，80%）[2]。

圖三 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成2

將2181g 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶酰氯直接溶解在6L DMF中，然后加入1700g碳酸鉀，逐滴加入30%甲胺溶液（600g甲胺+1400ml水，預先冷卻至-5~5℃），控制反應過程中液體溫度5~10；加入后反應持續(xù)5~102小時，然后逐滴加水，固體物質逐漸沉淀，固體物質待沉淀完成后逐滴加入；然后抽真空過濾，濾餅用異丙醇重結晶，加入，最后抽濾，干燥，得到淺棕色固體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺2045 g，HPLC為99.92%，總收率為84.1%[3]。

圖四 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成3

參考文獻

[1]楊康,顧惠雯,孫雅泉.一種甲苯磺酸索拉非尼相關中間體的制備方法[P].江蘇:CN201810238567.0,2018-08-17.

[2]HAMMOCK ,Bruce,D., et al.SORAFENIB DERIVATIVES AS sEH INHIBITORS[P].WO2012US25074,2012-08-23.

[3]秦云鵬,王翠蓮,張明銘,等.一種甲苯磺酸索拉非尼的制備方法[P].山東:CN201610259723.2,2016-07-27.