介紹

5-硝基-2-甲氧基吡啶的化學(xué)式為C?H?N?O?，外觀為淺橙色結(jié)晶。它可溶于許多有機溶劑，如乙醇、乙醚和二氯甲烷，但在水中溶解度較低。它經(jīng)過還原后可得到5-氨基-2-甲氧基吡啶，該化合物是抗瘧急救藥咯萘啶的中間體。

圖一 5-硝基-2-甲氧基吡啶

合成

傳統(tǒng)合成的缺點

合成5-硝基-2-甲氧基吡啶的傳統(tǒng)工藝是以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)混酸硝化、氫氧化鈉水解、三氯氧磷氯代、甲醇鈉甲氧化、鐵粉還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法工藝比較簡單，但混酸硝化、氫氧化鈉水解的產(chǎn)物純度不高總收率偏低，成本較高混酸硝化及鐵粉還原時三廢較多，不符合綠色生產(chǎn)的要求。

新合成方法

向化合物5-硝基-2-氯吡啶（5.6g，35.3mmol）在MeOH（50ml）中的混合物中加入叔丁醇鉀（5g，44.5mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時后，將混合物倒入水（500ml）中，過濾所得沉淀，風(fēng)干，得到白色粉末狀的2-甲氧基-5-硝基吡啶（5.04g，收率93%），無需進一步純化即可用于下一步[1]。

圖二 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成

向反應(yīng)器中加入甲醇79.25g，攪拌2-氯-5-硝基吡啶15.85g（0.1mol），緩慢加入甲醇鈉7.56g（0.14mol），加熱至回流溫度，加料完成，反應(yīng)2小時，減壓回收甲醇，向殘余物中加入冰水，淡棕色針狀晶體沉淀，過濾，用冰水洗滌并干燥，得到2-甲氧基-5-硝基吡啶15.16g，HPLC純度96.85%，收率95.36%[2]。

圖三 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成2

在裝有磁力攪拌棒的燒瓶中，將5-硝基-2-羥基吡啶（0.500 mmol，1.00當(dāng)量）稀釋在2-MeTHF（4.0 mL）中。然后在室溫下攪拌下加入1,3-丙二腈（0.233 mL，2.00 mmol，4.00當(dāng)量），接著加入氨基甲烷（2.00 mmol）。將燒瓶置于油浴中，將混合物回流16小時。蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物[3]。

圖四 5-硝基-2-甲氧基吡啶的合成3

參考文獻

[1]GAO ,Daxin,YANG , et al.TRI-HETEROCYCLIC DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND USES THEREOF[P].CN2012086492,2013-06-27.

[2]吳中華,張小朋,陳貴才,等.一種咯萘啶中間體2-甲氧基-5-氨基吡啶的制備方法[P].浙江:CN201510955049.7,2016-04-27.

[3]Reynard G ,Lai C ,Azek E , et al.O-Alkylation of hydroxypyridines and derivatives via transient alkyl diazonium species[J].Tetrahedron Letters,2025,155155396-155396.