度魯特韋，化學名為:(4R,12AS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12A-六氫-7-羥基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]嗪-9-甲酰胺，由英國葛蘭素史克(Glaxo SmithKline,GSK)公司開發(fā)的一種抗艾滋病新藥，于2013年8月經(jīng)美國FDA批準上市。該藥屬于第二代整合酶抑制劑，具有非常強效的耐藥屬性和較高的安全性，市場前景廣闊。

合成方法

一種改進的度魯特韋合成方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟實現(xiàn)：

（1）縛酸劑的作用下，麥芽酚和芐氯在溶劑中加熱攪拌發(fā)生取代芐基化反應生成中間體2；

（2）乙腈溶劑中，三氧化鉻催化作用下，中間體2被高碘酸氧化得中間體3；

（3）乙醇溶劑中，中間體3與3-氨基-丙烷-1,2-二醇反應生成中間體4；

（4）N-甲基吡咯烷酮溶劑中，弱堿碳酸氫鈉條件下，甲基化試劑與中間體4作用生成甲酯中間體5；

（5）混合溶劑中，室溫條件下，中間體5中的鄰二醇被氧化劑選擇性氧化成醛類化合物6；

（6）中間體6、(R)-3-氨基-丁-1-醇和甲苯溶劑加入到反應瓶中，加熱攪拌，發(fā)生不對稱關環(huán)反應生成中間體7；

（7）溶劑中，中間體7與溴代試劑發(fā)生溴代反應生成中間體8；

（8）二甲基亞砜溶劑中，中間體8在Pd催化劑及助催化劑的作用下，與CO、2,4-二氟芐胺反生胺甲?；磻瑫r進行脫芐基反應，一步生成度魯特韋，乙醇重結晶得純品；

步驟（1）所述溶劑選甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種；所述縛酸劑選碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種；步驟（4）所述甲基化試劑選碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一種或幾種；

步驟（5）所述混合溶劑選乙腈/水、甲醇/水、乙醇/水中的一種；所述混合溶劑選高碘酸鈉、高碘酸鉀、正高碘酸、四乙酸鉛中的一種或幾種；

步驟（7）所述溶劑選DMF、NMP、DMSO、THF、二氧六環(huán)中的一種或幾種；所述溴代試劑選NBS、Br2；

步驟（8）所述Pd催化劑選Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化劑選三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、喹啉、二甲硫醚、硫脲中的一種或幾種。

參考文獻

CN108299466A