背景及概述

（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯是有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體，可用于是實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過(guò)程和化工醫(yī)藥合成過(guò)程中。值得一提的是（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯為巴瑞克替尼的制備關(guān)鍵中間體。

巴瑞克替尼（Baricitinib）是禮來(lái)公司和Incyte公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種選擇性的    JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右，對(duì)c-Met和Chk2沒(méi)有抑制作用。目前，禮來(lái)和Incyte正在開(kāi)展一項(xiàng)大型III期項(xiàng)目，包括在美國(guó)開(kāi)展的4個(gè)研究和在中國(guó)開(kāi)展的1個(gè)研究，涉及3000例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者，評(píng)估baricitinib的療效及安全性。

（4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯的制備

在惰性氣體保護(hù)下，將叔丁醇鈉（40.7g，0.424mol）和四氫呋喃（500ml）加入到反應(yīng)瓶中，攪拌0.5~3小時(shí)，將4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（50g，0.326mol）溶于四氫呋喃（500ml）中，在-10℃~5℃下，將4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的四氫呋喃溶液滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下攪拌5~8小時(shí)，然后降溫至-10℃~5℃，將特戊酸氯甲酯（58.8g，0.39mol）加入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下將反應(yīng)攪拌10~12小時(shí)。反應(yīng)完成后將反應(yīng)用水淬滅，將反液中的四氫呋喃濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機(jī)相濃縮掉，然后用正庚烷將反應(yīng)液中的乙酸乙酯置換掉，將反應(yīng)液降溫，過(guò)濾得到濕品，將濕品用正庚烷析晶，烘干得到產(chǎn)品79.8g，純度:99.3%，收率:91.6%。

圖1 （4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基）甲基特戊酸酯的合成反應(yīng)式

結(jié)構(gòu)確證

LC-MS（EI）m/e268.6（M+H）；HNMR（CDC13，500MHZ）8.70（s，1H），7.48（d，J=3.5HZ，1H），6.64（d，J=4.0HZ，1H），6.22（s，2H），1.16（s，9H）。

參考文獻(xiàn)

[1]CN 107226814 A