概述
十六烷基二酸單叔丁酯是有機(jī)合成中重要的中間體，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域作為重要藥物合成的中間體。其分子式為C20H38O4，分子量為342.51，常溫常壓下表現(xiàn)為白色或近白色粉末或結(jié)晶，可溶于有機(jī)溶劑，可與一些不飽和化合物發(fā)生反應(yīng)。十六烷基二酸單叔丁酯常用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)和化工醫(yī)藥合成，目前市場售賣的十六烷基二酸單叔丁酯均為進(jìn)口產(chǎn)品，且市場價(jià)格較為昂貴，合成難度大，成本高[1]。
測定
有關(guān)研究建立了高效液相色譜-電霧式檢測器法(HPLC-CAD)測定十六烷基二酸單叔丁酯有關(guān)物質(zhì)[2]。以YMC Triart C 184.6×150 mm，3μm為色譜柱，乙腈-0.1%甲酸水溶液為流動(dòng)相，梯度洗脫，流速1.0 mL·min^(-1)；CAD檢測器霧化溫度Low(35℃)，數(shù)據(jù)采集頻率10 Hz。結(jié)果表明，十六烷基二酸單叔丁酯，十六烷二酸，十四烷二酸叔丁酯，十五烷二酸叔丁酯，十八烷二酸單叔丁酯和十六烷二酸二叔丁酯分離良好，且均在相應(yīng)質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù)r均大于0.99，線性關(guān)系良好。各雜質(zhì)的回收率均在80%~120%范圍內(nèi)，RSD(n=9)均小于10%。本法操作簡便，測定結(jié)果準(zhǔn)確，重復(fù)性好，可用于十六烷基二酸單叔丁酯有關(guān)物質(zhì)的檢測，為藥品質(zhì)量的控制提供了重要參考依據(jù)[2]。
制備方法
方法一：以十六烷基二酸為起始原料，與草酰氯發(fā)生反應(yīng)生成十六烷基單酰氯，十六烷基單酰氯再與叔丁醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成十六烷基烷基二酸單叔丁酯。本發(fā)明采取一條新的合成路線，降低了原材料成本，該合成方法反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡單，產(chǎn)物純度高和生產(chǎn)效率高等特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景[3]。
方法二：以十四烷基二酸、丙二酸環(huán)異丙酯為原料，4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，在N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)作用下發(fā)生縮合反應(yīng)；醋酸條件下與硼氫化鈉還原；鹽酸條件下回流水解；與草酰氯生成單酰氯再與叔丁醇酯化生成十六烷基二酸單叔丁酯[4]。
應(yīng)用實(shí)例
德谷胰島素是一種長效的基礎(chǔ)胰島素，主要是用于控制糖尿病患者的空腹血糖。作為一種新的基礎(chǔ)胰島素類似物，其半衰期約25h，作用時(shí)間超過40h，在給藥后24h各時(shí)段血藥濃度分布均勻，藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，各年齡階段的藥代動(dòng)力學(xué)曲線形狀相似，肝腎功能受損患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與正常人無顯著差異，給藥間隔時(shí)間在8～40h內(nèi)有效性和安全性不受影響，注射時(shí)間更靈活。與其他基礎(chǔ)胰島素相比，德谷胰島素在1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病合并心血管疾病的患者中均能有效降糖，低血糖(包括夜間低血糖)風(fēng)險(xiǎn)低，體質(zhì)量增加無顯著差異。而我們本篇介紹的十六烷基二酸單叔丁酯則是制備該藥物的重要中間體[5]。
參考文獻(xiàn)
[1]王玉營;楊文茂;何倫云.長鏈烷基二酸單叔丁酯的制備方法與流程.
[2]孫麗霞,劉發(fā)貴,徐志貧,等.HPLC-CAD法測定十六烷基二酸單叔丁酯有關(guān)物質(zhì)[J].海峽藥學(xué), 2022(004):034.
[3]王玉營,楊文茂,何倫云.長鏈烷基二酸單叔丁酯的制備方法:CN202110119012.6[P].CN112939771A.
[4]寧夏醫(yī)科大學(xué)王玉營.多肽類藥物側(cè)鏈長鏈烷基二羧酸衍生物的合成工藝研究.
[5]陳衛(wèi),付佩方,李濤,洪燁,余至杰.德谷胰島素側(cè)鏈合成的方法與流程.