背景及概述

4-二氫色原酮是一類具有優(yōu)良生物活性的天然化合物，具有優(yōu)良的抗癌、抗菌、抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)活性以及抗血小板凝聚等活性。6-溴-4-二氫色原酮是一類重要中間體。

制備

有關(guān)6-溴-4-二氫色原酮的合成報(bào)道較少，目前較經(jīng)典的有三種方法:一是 3-溴苯酚與 β-鹵代丙酸在堿性條件下經(jīng)回流反應(yīng)制得芳氧丙酸鈉，再用鹽酸酸化得芳氧丙酸，繼而在室溫下通過(guò)濃硫酸脫水或微波輻射條件下用多聚磷酸脫水環(huán)合制得色原酮［1］，或者將芳氧丙酸經(jīng)草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯后在無(wú)水 AlCl 3 作用下經(jīng)傅－ 克酰基化制得 6;二是以合成的 6-溴-4-四氫色原酮為原料，利用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)于 －80 ℃還原得 6;三是以 1 與丙烯腈在堿性條件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸(TfOH)條件下水解直接環(huán)合制得 6。方法一反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低，且微波條件下的反應(yīng)底物用量不能過(guò)大，有一定局限性;方法二要求低溫，一旦溫度偏高，則收率降低，甚至得不到產(chǎn)物，該反應(yīng)溫度難以控制，操作困難;方法三所用丙烯腈有劇毒，不利于環(huán)保，且關(guān)環(huán)反應(yīng)后生成兩種異構(gòu)體，極性相近，分離較困難。

本文以溴苯酚為起始原料，經(jīng)?；?、Frise 重排及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了 6-溴苯并吡喃酮;在威爾金森催化劑氯化三(三苯基膦)合銠(Ⅰ)［Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl］催化下與氫氣經(jīng)加成反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物，收率 79.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1 H NMＲ和MS 確證。并對(duì)其的合成條件進(jìn)行優(yōu)化。

圖1 6-溴-4-二氫色原酮的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

(1) 乙酸間溴苯酚酯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入溴苯酚 100 g，吡啶 48 g 和二氯甲烷1.2L，攪拌使其溶解;于 0℃緩慢滴加乙酰氯47.6g，滴畢，于室溫反應(yīng)過(guò)夜(TLC 跟蹤)。用二氯甲烷(3 ×300mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體。

(2) 2-羥基-4-溴苯乙酮(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水三氯化鋁98． 6 g和 2 106 g，快速混合均勻，于140 ℃反應(yīng)至呈凝固狀態(tài);繼續(xù)反應(yīng)0.5h。冷卻至室溫，加入 5% 鹽酸 800 mL，加熱使固體溶解;冷卻至室溫，用二氯甲烷(3 ×300 mL)萃取，合并萃取液，有機(jī)層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得黃色油狀液體。

(3) 1-(2-羥基-4-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入 3 106 g和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)400mL(3 mol)，攪拌使其溶解;回流反應(yīng) 2． 5 h。冷卻至室溫，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A = V(石油醚) ∶ V(乙酸乙酯) = 1 ∶ 1］純化得黃色固體 4 116 g，收率 87． 1%。

(4) 6-溴苯并吡喃酮的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 116 g(0．430 mol)和二氯甲烷1.5 L，攪拌使其溶解;加入濃鹽酸 360 mL，回流反應(yīng)1 h(TLC 跟蹤)。靜置冷卻至室溫，分液，水相用二氯甲烷(3 ×200 mL)萃取，合并萃取液和有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得白色固體590．5 g，收率93．6%。

(5) 6-溴-4-二氫色原酮的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入6-溴苯并吡喃酮 74 g(0． 329 mol)，Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl 12 g(13． 2 mmol)和乙醇820 mL，攪拌使其均勻;在0． 3 MPa 氫氣壓力下于70 ℃反應(yīng)20 h(TLC 跟蹤)。冷卻至室溫，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A =20 ∶ 1)純化得白色固體 658． 5 g，收率79． 8%。

結(jié)果與討論

合成6-溴苯并吡喃酮的過(guò)程中，每一步反應(yīng)收率均很高，但在由6-溴苯并吡喃酮經(jīng)還原反應(yīng)合成6-溴-4-二氫色原酮的過(guò)程中，反應(yīng)條件對(duì)收率影響較大。為了尋找反應(yīng)條件，分別考察了溶劑、氫氣壓力、催化劑種類及其用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

(1) 溶劑

催化氫化還原反應(yīng)最常用的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸乙酯等，本文選擇無(wú)毒的乙醇為溶劑，反應(yīng)物濃度約為 0． 4 mol·L－1 。

(2) 氫氣壓力

50 mol，其余反應(yīng)條件同 1.2(5)，考察氫氣壓力對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，壓力過(guò)小會(huì)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間;壓力過(guò)大，會(huì)產(chǎn)生安全隱患。采用0.3MPa 氫氣壓力較佳。

(3) 催化劑及其用量

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用還原劑 NiCl/NaBH 4 ，LiAlH 4和 DIBAL-H( －65 ℃)還原 5 時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行或收率低;利用 Pd/C 和 Ｒaney Ni 與 H 2 催化加成時(shí)，反應(yīng)不完全且大部分產(chǎn)物為 4-二氫色原酮。由于威爾金森催化劑只還原烯烴而對(duì)羰基無(wú)影響，且能很好地控制副反應(yīng)的發(fā)生，是該反應(yīng)的較佳選擇。本文選擇威爾金森催化劑催化還原5。并考察其用量對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，催化劑用量為 4 mol% 時(shí)，反應(yīng)效果，收率 79%，增加或減少催化劑用量均會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成。

(4) 反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)時(shí)間的影響結(jié)果可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為 20 h，反應(yīng)處于狀態(tài)，收率80%;縮短反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)不完全，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間則會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。

結(jié)論

以溴苯酚為起始原料，經(jīng)酰基化、Frise 重排及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了 6-溴苯并吡喃酮;在威爾金森催化劑氯化三(三苯基膦)合銠(Ⅰ)［Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl］催化下與氫氣經(jīng)加成反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物，收率 79.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1 H NMＲ和MS 確證。

參考文獻(xiàn)

Siles, Rogelio; Chen, Shen-En; Zhou, Ming; Pinney, Kevin G.; Trawick, Mary Lynn Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006 , vol. 16, # 16 p. 4405 – 4409