背景及概述^[1][2]

前胡為傘形科植物白花前胡Peucedanum praeruptorum Dunn的干燥根，具有降氣 化痰，散風清熱等功效?？捎糜谥委煼螣崽涤簟⑼飧酗L熱、咳喘痰多、痰黃稠黏、胸膈滿悶等；其主要藥理作用有抗心肌缺血、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗炎、降血壓、鎮(zhèn)咳祛痰等。前胡化學成分主要為香豆素類化合物，以角型二氫吡喃香豆素類成分為主要的藥效活性成分，如白花前胡甲素、白花前胡乙素、白花前胡丙素、白花前胡丁素、白花前胡E素等。

近年研究證明前胡香豆素類成分主要藥理作用包括抑菌、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、心肌保護、祛痰、鎮(zhèn)咳等。此外，還發(fā)現(xiàn)白花前胡乙素具有抗高脂血癥、高血糖、非酒精性脂肪肝及 2型糖尿病等藥理活性。

另外，香豆素類化合物也廣泛存在其他中藥(如羌活、白芷、蛇床子、補骨脂等)中，研究表明，香豆素類化合物具有多方面生物學活性，如抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、抗菌等。另有研究證明，一些香豆素類化合物也具有保肝活性，包括蛇床子素、8-甲氧基補骨脂素還發(fā)現(xiàn)明黨參根皮中5種呋喃香豆素類化合 物具有抑制肝癌細胞增殖活性，以及歐前胡 素和異歐前胡素對肝微粒體細胞色素P450酶活性有抑制活性。

然而，迄今為止，白花前胡丁素對抗藥物性肝損傷的藥理作用仍未見報道。有試驗表明在肺損傷小鼠實驗模型中，白花前胡丁素能顯著抑制活性中性粒細胞的浸潤，并減少支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素-6 (IL-6) 的水平，從而表現(xiàn)出其應用在肺損傷治療中的可能性。

應用^[3][2]

1.白花前胡丁素在制備藥物性肝損傷保護藥物中的應用。

現(xiàn)代醫(yī)學并無治療肝損傷的特異性藥物，多采用休息、調(diào)節(jié)飲食、補充維生素和對 癥治療(選擇抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、保肝降酶藥物)，嚴重者需被迫終止用藥，以免加 重肝損傷。當前應用中草藥及其制劑治療肝臟疾病在我國已相當普遍，現(xiàn)代藥理研究表明 很多中藥(包括復方、單味藥材及單體成分)均能有效治療或改善肝損傷疾病，且中藥則因 保肝療效確切，毒副作用小，多成分、多靶點作用而日逐漸受到廣泛關注。

有實驗通過考察對CCl4損傷的小鼠血清中ALT、AST含量，肝臟形態(tài)學，肝臟 中肝指數(shù)、MDA、SOD和谷胱甘肽(GSH)的影響，以及對肝細胞線粒體中MDA、ATP酶活性和膜電 位的影響，首次發(fā)現(xiàn)白花前胡丁素具有抗藥物性肝損傷作用。

2. 白花前胡丁素對羧酸酯酶的抑制作用。

羧酸酯酶 (carboxylesterase，CES) 是一種重要的Ⅰ相代謝酶，與多種藥物、前體藥物、環(huán)境毒物及內(nèi)源性物質(zhì)的解毒和代謝有關，能有效催化羧酸酯類、氨甲酸酯類、酰胺類和硫酯類等物質(zhì)的水解。羧酸酯酶主要包括羧酸酯酶1 (carboxylesterase 1，CES1) 和羧酸酯酶2 (carboxylesterase 2，CES2)，在組織分布及底物特異性方面存在著較大的差異。

CES1 主要在肝臟、單核巨噬細胞和肺上皮細胞表達，在腸道表達極低，偏向于水解含有較小乙醇基和較大乙酰基的底物，如膽固醇、脂肪酸、可卡因和氯吡格雷等； CES2 主要在腸道表達，但在肝臟也有表達，偏向于水解含有較大乙醇基和較小乙?；牡孜?，如阿司匹林、普魯卡因和伊立替康。因此，對羧

酸酯酶的抑制作用將影響多種內(nèi)源性物質(zhì)以及藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而引起內(nèi)源性代謝障礙以及藥物−藥物相互作用。羧酸酯酶參與白花前胡素在體內(nèi)的代謝過程，白花前胡素經(jīng)Ⅰ相代謝由羧酸酯酶水解生成代謝產(chǎn)物。

研究表明，白花前胡素對人體重要的Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase，UGT) 有一定的抑制作用，但對Ⅰ相代謝酶的抑制作用尚不清楚。有研究通過體外人肝微粒體孵育體系，檢測白花前胡丙素、丁素及E 素對人體重要的Ⅰ相代謝酶—羧酸酯酶1 和羧酸酯酶2活性的抑制作用，同時進行抑制動力學評價和體外−體內(nèi)外推。

結(jié)果顯示，100 μmol·L−1 白花前胡丁素對羧酸酯酶1 有很強的抑制作用，抑制率達到81.7%。白花前胡丁素對羧酸酯酶1 抑制作用類型為非競爭性抑制，抑制動力學參數(shù) (Ki) 為122.2 μmol·L−1，提示白花前胡丁素可能影響在體內(nèi)對羧酸酯酶1 產(chǎn)生影響，從而引發(fā)內(nèi)源性代謝障礙或藥物−藥物相互作用。0.5、1、5、10、20、40、60、80 和100 μmol·L−1 的白花前胡丁素對羧酸酯酶1 活性的抑制分別為15.2%、14.1%、34.7%、42.2%、53.2%、61.2%、72.8%、73.1% 和80.9%。IC50 約為20 μmol·L−1。

制備^[1]

采用95%乙醇進行提取，先用D101樹脂洗脫然后用硅膠柱和ODS 色譜進行純化或加水沉淀后，沉淀物分別通過氧化鉛桂層析和HPLC 分離得化合物，產(chǎn)量上比較，前者的效果更好。

要參考資料

[1] 薛俊超. 白花前胡化學成分及相關藥理作用的研究進展[J]. 海峽藥學, 2012, 24(2): 34-38.

[2] CN201711269449.8 白花前胡丁素在制備藥物性肝損傷保護藥物中的應用

[3] 白花前胡丙素、丁素、E 素對羧酸酯酶的抑制作用