吡美莫司 (商品名:愛(ài)寧達(dá)) 是子囊霉素大環(huán)內(nèi)酰胺衍生物, 屬于新型的局部非甾體免疫抑制劑, 其通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 (calcineurin) 的活性, 進(jìn)而抑制T細(xì)胞活性和各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與外用糖皮質(zhì)激素相比, 療效更好, 無(wú)皮膚萎縮的不良反應(yīng)。與同類的他克莫司相比, 親脂性高, 與皮膚有更強(qiáng)的親和力。目前吡美莫司乳膏 (1%) 已用于濕疹、皮炎、白癜風(fēng)、脂溢性皮炎等多種免疫性、炎癥性皮膚病, 臨床證據(jù)顯示具有良好的效果。

1 作用機(jī)制

吡美莫司的作用靶細(xì)胞主要是T淋巴細(xì)胞。吡美莫司首先與胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白 (FK binding protein-12) 結(jié)合形成復(fù)合物 (drug-immunophilin complex) , 該復(fù)合物可抑制鈣調(diào)磷酸酶 (protein phosphatase calcineurin) 的活化, 使神經(jīng)鈣蛋白去磷酸化受阻, 從而阻斷活化T細(xì)胞核因子 (nuclear factor of activated T cells, NF-ATc) 去磷酸化及其細(xì)胞核轉(zhuǎn)位, 干擾基因轉(zhuǎn)錄的主要核因子NF-AT的組裝, 最終抑制白介素2 (IL-2) 、白介素2受體、 (IL-2R) 、干擾素γ (IFN-γ) 等炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄, 這樣在細(xì)胞發(fā)育早期抑制T淋巴細(xì)胞的活性, 抑制了機(jī)體的細(xì)胞免疫。高濃度的吡美莫司還可抑制T淋巴細(xì)胞增殖甚至抑制外源性IL-2對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化作用[1-2]。此外, 吡美莫司還可抑制前炎癥介質(zhì)肥大細(xì)胞釋放, 如組胺、5-羥色胺、β-氨基己糖苷酯酶等, 從而發(fā)揮非T細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎作用[3]。吡美莫司可以上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的防御表達(dá)如誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF-β) 表達(dá), 從而在特應(yīng)性皮炎及脂溢性皮炎等皮膚病的治療中起到維持和改善表皮屏障功能作用[4]。吡美莫司尚具有負(fù)向調(diào)節(jié)Toll樣受體 (toll-like receptor, TLR) 信號(hào)通路的作用, 體外實(shí)驗(yàn)顯示吡美莫司能促進(jìn)人類角質(zhì)細(xì)胞中抗微生物肽的表達(dá)[5]。與糖皮質(zhì)激素的多靶向作用不同, 吡美莫司不會(huì)影響成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及膠原蛋合成, 所以不會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

吡美莫司藥代動(dòng)力學(xué)具有2個(gè)特點(diǎn):高親脂性 (分布系數(shù)值:吡美莫司為6.99, 他克莫司6.09, 糖皮質(zhì)激素4.34~5.6) 和大分子量 (吡美莫司810u, 他克莫司822u, 糖皮質(zhì)激素<500u) 。體外與皮膚蛋白結(jié)合力研究顯示, 吡美莫司結(jié)合力約高于他克莫司3倍。由于大分子量, 吡美莫司穿入、滲透完整皮膚受到限制, 因此藥物絕大部分通過(guò)角質(zhì)層蓄積在表皮和真皮之間, 進(jìn)一步滲透進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致系統(tǒng)性吸收的藥量極少。外用1%吡美莫司乳膏封包治療中等至嚴(yán)重程度特應(yīng)性皮炎, 晚上封包用藥連續(xù)9d, 84%患者血藥濃度低于0.5ng/m L, 另外一項(xiàng)研究顯示:長(zhǎng)期外用吡美莫司非封包用藥, 2次/d治療中等至嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎, 6~12個(gè)月。測(cè)定血藥濃度范圍為0.1~1.94ng/m L, 未發(fā)現(xiàn)有藥物蓄積。檢測(cè)曲線下面積 (AUC) :封包治療最高值為AUC 0~24h 41.4 ng.h/m L, 略高于非封包治療AUC 0~24h 37.6ng.h/m L, 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AUC均值吡美莫司低于他克莫司[6-7]。毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示:外用吡美莫司超過(guò)30倍推薦人體用量, 長(zhǎng)期大面積使用可造成淋巴組織增生性改變[8]。

3 不良反應(yīng)和安全性

吡美莫司最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是局部用藥反應(yīng), 但僅在早期有暫時(shí)的輕度刺激, 如燒灼感、紅斑及瘙癢等, 局部不良反應(yīng)持續(xù)24~72h, 被迫中止治療占極少數(shù) (3~4%) 。造成燒灼感或刺激的原因是吡美莫司使傳入神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide) , 這些神經(jīng)肽進(jìn)而與肥大細(xì)胞受體結(jié)合引發(fā)反應(yīng)。個(gè)別報(bào)道外用1%吡美莫司乳膏治療面部脂溢性皮炎和特應(yīng)性皮炎, 誘發(fā)酒渣樣皮炎, 發(fā)病機(jī)理包括毛囊蠕形螨生長(zhǎng)過(guò)度以及藥物具有血管作用的性質(zhì)。消除并發(fā)癥方法為:停止用藥, 米諾環(huán)素50mg, 2次/d, 服用1周[4]。

德國(guó)一項(xiàng)研究表明[8], 外用吡美莫司軟膏治療特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis, AD) 5年, 未發(fā)生長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素所致如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、酒渣鼻等類似的不良反應(yīng)。吡美莫司具有T淋巴細(xì)胞選擇性作用, 與糖皮質(zhì)激素多重靶向作用比較, 前者不影響成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞, 所以不會(huì)發(fā)生皮膚萎縮及毛細(xì)血管擴(kuò)張。吡美莫司與對(duì)照組比較發(fā)生細(xì)菌性皮膚感染沒(méi)有明顯差異, 預(yù)防接種 (風(fēng)疹、麻疹、白喉、破傷風(fēng)) 的特應(yīng)性皮炎患兒 (23個(gè)月內(nèi)) 接受吡美莫司長(zhǎng)期治療, 在1年內(nèi)抗體效價(jià)及免疫反應(yīng)的檢測(cè)顯示血清陽(yáng)性患兒 (84%~94%) 與未經(jīng)吡美莫司治療者在相同范圍, 說(shuō)明藥物不會(huì)干擾先前接種誘導(dǎo)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫反應(yīng)。外用吡美莫司沒(méi)有光毒性及光過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[8]。目前尚無(wú)吡美莫司能增加皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù), 也沒(méi)有觀察到與藥物相關(guān)的惡性腫瘤[9]。外用吡美莫司聯(lián)合模擬日光照射 (Simulated solar radiation) 或聯(lián)合UVA照射無(wú)毛豚鼠, 結(jié)果顯示:吡美莫司不會(huì)增加損傷DNA的形成, 不會(huì)促進(jìn)光致癌作用[10]。外用吡美莫司具有大分子量、高親脂性、以及不飽和狀態(tài)與表皮蛋白結(jié)合的潛力使其透皮吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥物濃度持續(xù)較低, 不會(huì)發(fā)生全身免疫抑制[11-12]。

4 臨床應(yīng)用

美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用1%吡美莫司乳膏的適應(yīng)癥為2歲以上無(wú)免疫抑制的輕度至中度AD, 濕疹患者, 可作為二線藥物, 短期和非持續(xù)治療[2]。德國(guó)特應(yīng)性皮炎治療指南指出:當(dāng)不適合外用激素或預(yù)期長(zhǎng)期治療過(guò)程可能導(dǎo)致不可避免的副作用時(shí), 可以外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 (包括他克莫司、吡美莫司) , 對(duì)于敏感區(qū)域 (如面部, 曲側(cè)間擦部位、頭皮) 可作為為一線藥物, 優(yōu)于糖皮質(zhì)激素, 且吡美莫司耐受性較佳[8]。

4.1 特應(yīng)性皮炎

1%吡美莫司乳膏, 2次/d, 6個(gè)月至3年外用 (6個(gè)月總量控制在60g) 于輕度至中度兒童病人安全、有效, 類同于激素治療效果。局部1支藥膏 (15g) 皮疹即可改善[13]。特別對(duì)敏感部位 (如面部、頸、間擦部位) AD兒童不適合外用激素的區(qū)域, 持續(xù)26周顯示出良好的耐受性, 安全有效[14]。吡美莫可有效防止AD復(fù)發(fā), 2次/d, 復(fù)發(fā)率為9.9%, 1次/d, 復(fù)發(fā)率為14.7%, 療效持續(xù)16周。AD為慢性復(fù)發(fā)性疾病, 建議急性AD可2次/d用藥, 隨后1次/d用藥預(yù)防復(fù)發(fā)。也可長(zhǎng)期間斷用藥[15]。該藥與外用激素 (氟體卡松) 聯(lián)合用藥可以作為替代方法治療重度AD。與單用激素比較, 聯(lián)合用藥明顯改善面部皮疹并延長(zhǎng)了AD的緩解期[16]。

4.2 脂溢性皮炎

吡美莫司治療中度、重度脂溢性皮炎2周, 85%病人皮損完全消除, 在治療第9天即已出現(xiàn)紅斑、鱗屑及瘙癢明顯改善, 同時(shí)對(duì)伴隨的色素減退有改善作用[5]。個(gè)例報(bào)道外用激素 (氫化可的松) 和酮康唑療效不佳的脂溢性皮炎, 外用吡美莫司6~14周皮疹消除或明顯改善。使用該藥治療復(fù)發(fā)率與外用激素比較明顯減少, 復(fù)發(fā)者再次以吡美莫司治療仍可達(dá)到短期治愈, 長(zhǎng)期緩解的效果。吡美莫司尚可與抗真菌藥物和糖皮質(zhì)激素交替使用, 能減少相關(guān)副作用的發(fā)生。1%吡美莫司乳膏和0.03%他克莫司乳膏比較, 前者配方較佳, 局部耐受性較好, 更適合兒童及面部使用[17]。

4.3 白癜風(fēng)

1%吡美莫司乳膏與窄譜中波紫外線聯(lián)合治療面部白癜風(fēng), 復(fù)色效果優(yōu)于外用氯倍他索軟膏[18]。吡美莫司聯(lián)合激發(fā)二聚體激光 (excited dimer excimer laser) 治療兒童白癜風(fēng)患者, 療效優(yōu)于單用激光[19]。吡美莫司外用治療白癜風(fēng)約2個(gè)月見(jiàn)效, 廣泛復(fù)色約需6個(gè)月, 封包療法可提高療效, 但他克莫司療效優(yōu)于吡美莫司[20]。

4.4 酒渣鼻

吡美莫司可有效治療激素誘發(fā)的酒渣鼻 (steroid-induced rosacea) [21], 但治療丘疹膿皰型酒渣鼻療效不如甲硝唑乳膏[22]。

4.5 口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚發(fā)病機(jī)理為自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)基底層角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡所致。使用吡美莫司可以避免其他藥物長(zhǎng)期使用的副作用。封包 (用紗布?jí)|) 治療口腔糜爛型扁平苔蘚4~6周, 明顯改善癥狀和體征, 病人耐受性較好, 沒(méi)有明顯的副作用, 黏膜封包用藥以及潰瘍損害可增加藥物的吸收。檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC) 和血尿素氮 (BUN) 、血糖、電解質(zhì)均在正常范圍表明無(wú)內(nèi)臟損害[23]。

4.6 漿細(xì)胞性唇炎

漿細(xì)胞性唇炎是一種非特異性炎癥性疾病。病理表現(xiàn)為慢性細(xì)胞浸潤(rùn), 細(xì)胞成分幾乎為成熟的漿細(xì)胞, 彌漫分布于真皮上層。吡美莫司治療對(duì)激素治療抵抗或激素導(dǎo)致的萎縮性漿細(xì)胞性唇炎2~4周有效。他克莫司治療效果優(yōu)于吡美莫司, 但吡美莫司耐受性較好, 二者均可作為該病的一線治療[24]。

4.7 外陰皮膚病

外陰皮膚病特征為T淋巴細(xì)胞活性及增殖異常。激素治療至少3個(gè)月才能控制炎癥病程, 不可避免發(fā)生副作用。吡美莫司作為免疫抑制劑阻斷T淋巴細(xì)胞增生及其炎癥因子的釋放, 促進(jìn)皮膚天然宿主防御。體外實(shí)驗(yàn)顯示能增加角質(zhì)形成細(xì)胞抗微生物肽的表達(dá), 促進(jìn)細(xì)胞殺菌力。臨床可作為有效的二線用藥用于肛周和生殖器萎縮性苔蘚、生殖器扁平苔蘚、外陰慢性單純性苔蘚及相關(guān)瘙癢性皮膚病。局部刺激限制了藥物的應(yīng)用, 但吡美莫司耐受性優(yōu)于他克莫司, 原因是他克莫司軟膏配方中含蜂巢蠟?zāi)z (propolis) 和蜂蠟 (beewax) , 容易引發(fā)局部刺激。因?yàn)樯称魑s性苔蘚和會(huì)陰扁平苔蘚均能增加鱗癌的風(fēng)險(xiǎn), 長(zhǎng)期用藥的安全性值得注意, 同時(shí)宜在病人要求下使用為宜[25]。

4.8 其他

除了上述常見(jiàn)的適應(yīng)癥, 目前已報(bào)道用吡美莫司乳膏治療的皮膚病包括 

(1) 面部及曲側(cè)銀屑病 (inverse or flexural psoriasis) ; 

(2) 口周皮炎; 

(3) 慢性光化性皮炎、單純糠疹、瘢痕疙瘩性痤瘡、疥瘡結(jié)節(jié)、會(huì)陰慢性單純苔蘚、白塞氏病、線狀苔蘚、黏液水腫性苔蘚、面部肉芽腫、環(huán)狀肉芽腫, 遠(yuǎn)心性環(huán)狀紅斑、毛發(fā)紅糠疹、壞疽性膿皮病、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白病, 持久性發(fā)疹性斑狀毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) (Jessner-Kanof Syndrome) 、移植物抗宿主病 (GVHD) 等[26];

(4) SCLE和SLE皮疹, 但對(duì)DLE治療反應(yīng)欠佳[27-28]。

5 小結(jié)

吡美莫司對(duì)于治療AD有顯著突破, 可以減少或避免長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用。吡美莫司與糖皮質(zhì)激素交替、聯(lián)合用藥常用于AD急性發(fā)作, 規(guī)則或間斷用藥則可減少AD復(fù)發(fā)。當(dāng)治療敏感部位, 如面部、間擦部位, 特別是長(zhǎng)期治療病情難以控制區(qū)域時(shí), 吡美莫司應(yīng)為考慮為首選治療。1%吡美莫司乳膏對(duì)于敏感部位或兒童可作為一線用藥, 優(yōu)于他克莫司及糖皮質(zhì)激素。該藥尚可有效用于治療脂溢性皮炎、白癜風(fēng)、激素皮炎、口周皮炎、曲側(cè)銀屑病、口腔扁平苔蘚, 生殖器扁平苔蘚, 萎縮性苔蘚, 皮膚紅斑狼瘡等疾病皮膚損害。豐富創(chuàng)新治療, 避免不適當(dāng)使用, 對(duì)不同疾病選擇治療方案, 完善吡美莫司治療學(xué)理論實(shí)驗(yàn)依據(jù)及作用機(jī)理, 是未來(lái)研究的方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Jan E, Cord S, Thomas L, et al.Calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermati-tis[J].Expert Opin Pharmacother, 2008, 17 (9) :3010-3012.

[2]Manjunatha K, Magdalene AD.Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis a re-view of current evidence[J].Am J Clin Der-matol, 2011, 1 (12) :15-24.

[3]Paul JM, Jenny JM.Safety of topical calci-neurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis[J].Pharmacother, 2007, 27 (7) :1021-1028.

[4]Bethany AC, Erin MW.Role of topical cal-cinerin inhibitors in the tereatment of sebor-rheic dermatitis[J].Am J Clin Dermatol, 2009, 10 (2) :103-118.

[5]Buchau AS, Schauber J, Hultsch T, et al.Pimecrolimus enhances TLR2/6-induced expression of antimicrobial peptides in kera-tinocytes[J].J Invest Dermatol, 2008, 22 (5) :2646-2654.

[6]Diamant T, Roland K, Thomas B, et al.Per-cutaneus absorption of pimecrolimus is not increaed in patients with moderate to severeatopic dermatitis when pimecrolimus cream1%is applied under occlusion[J].Derma-tology, 2010, 22 (11) :344-350.

[7]David P.Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis:focus on percutaneus ab-sorption[J].Am J Therapeutics, 2009, 16 (3) :264-273.

[8]Thomas W.Topical use of pimecrolimus in atopic dermatitis:update on safety and effi-cacy[J].J Dtsch Dermatol Ges, 2009, 7 (9) :739-742.

[9]Tiamant T, Rebekka S.Maglignancy con-cerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis:facts and controversies[J].Clin Dermatol, 2010, 28 (1) :52-56.

[10]Catharina ML, Peter AP, Thomas P, et al.Topical pimecrolimus and tacrolimus do not accelerate photocarinogenesis in hairless mice after UVA or simulated solar radiation[J].Exp Dermatol, 2009, 18 (10) :246-251.

[11]Hui RL, Lide W, Chen J, et al.Associaton between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers[J].Ann Phar-macother, 2009, 43 (12) :1956-1963.

[12]Schneeweiss S, Doherty M, Zhus S, et al.Topical treatments with pimecrolimus, tarcrolimus and medium to high potency corticosteroids, and risk of lymphoma[J].Dermatology, 2009, 219 (1) :7-21.

[13]Roger K, Ole H, Warren B, et al.The Fre-quency and intensity of topical pimecroli-mus treatment in children with physician-confirmed mild to moderate atopic dermati-tis[J].Pediatr Dermatol, 2009, 26 (6) :682-687.

[14]Richard GBL, Lawrence FE, Anne WL, et al.Sustained efficacy and safety of pimecrolimus cream1%when used long-term (up to26weeks) to treat children with atopic dermatitis[J].Pediatr Derma-tol, 2008, 25 (3) :301-307.

[15]Mireille RM, Werner A, Anthony G, et al.Twice-daily versus once-daily applications of pimecrolimus cream1%for the preven-tion of disease relapse in pediatric patients with atopic dermatitis[J].Pediatr Derma-tol, 2009, 26 (5) :551-558.

[16]Micheal M, Lawrence FE, Vincent H, et al.Addition of pimecrolimus cream1%to a topical corticcsteroid treatment regimen in pediatric patients with severe atopic derma-titis:a randomized, double-blind trial[J].J Dermatol Treat, 2010, 21 (10) :157-166.

[17]Charlene UAT, Chandra TM, Clarita CM.Pimecrolimus1%creams for the treatmentof seborrheic dermatitis:a systematic review of randomized controlled trials[J].Expert Rev Clin Pharmacol, 2012, 5 (1) :91-97.

[18]Esfandiar I, Ekhlasia A, Farajzadeh S, et al.The efficacy of pimecrolimus1%cream plus narrow-band ultraviolet B in the treat-ment of vitiligo:a double-blind, placebo-controlled clinical trial[J].J Dermatol Treat, 2009, 20 (1) :14-18.

[19]Hui-lan Y, Xiao-Yan H, Jian-Yan F, et al.Combination of308-nm excimer laser with topical pimecrolimus for the treatment of childhood vitiligo[J].Pediatr Dermatol, 2009, 26 (3) :354-356.

[20]Anke H, Eva-Betlina B, Henning H.Repig-mentation of pretibial vitiligo with calci-neurin inhibitors under occlusion[J].JD-DG Germany, 2008, 6 (5) :383-385.

[21]Lee DH, Lik, Suh DH.Pimecrolimus1%cream for the treatment of steroid-induced rosacea:an8-week split-face clinical trial.[J].Br J Dermatol, 2008, 158 (5) :1069-1076.

[22]Koca R, Altinyazar HC, Ankarali H, et al.A comparison of metronidazole1%cream and pimecrolimus1%cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea:a ran-domized open-label clinical trial[J].Clin Exp Dermatol, 2009, 6 (7) :464-467.

[23]MC Caughey C, Machan R, Bennett JZ, et al.Pimecrolimus1%cream for oral erosive lichen planus:a6-week randomized, doub-le-blind, vehicle-controlled study with6-week open-label extension to assess effica-cy and safety[J].J Eur Acad Dermatol Ve-nereol, 2011, 25 (9) :1061-1067.

[24]Kwang HC.Successful treatment of plasma cell cheilitis with topical calcineurin inhib-itors[J].J Dermatol, 2009, 36 (7) :669-671.

[25]Andrew TG, Diamant T, Thomas L.Topical calcineurin inhibitors for the treatment of vulvar dermatoses[J].Enr J Obste Gynecol Reprod Biol, 2009, 146 (5) :22-29.

[26]Andrew VL.Innovative use of topical calci-neurin inhibitors[J].Dermatol Clin, 2010, 28 (3) :535-545.

[27]Christos EL, Dawid PC.Topical calcineurin inhibitors in systemic lupus erythematosus[J].Thera&Clinical Ris Manage, 2010, 6 (1) :95-101.

[28]Michael S.Update on the use of topical cal-cineurin inhibitors in cutaneous lupus ery-thematosus[J].Biologics:Targets&thera-py, 2011, 5 (1) :21-31.