T細(xì)胞

1. 引言

當(dāng)輔助性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞被激活后，它們便轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖邔W(xué)家所稱的效應(yīng)細(xì)胞，開(kāi)始執(zhí)行各自的職責(zé)。效應(yīng)性殺傷T細(xì)胞的主要任務(wù)是摧毀被病毒或細(xì)菌感染的細(xì)胞，而效應(yīng)性輔助T細(xì)胞則承擔(dān)兩項(xiàng)關(guān)鍵使命：它們可以在血液和淋巴系統(tǒng)中巡游，為B細(xì)胞或殺傷T細(xì)胞提供支援；或者它們可以抵達(dá)戰(zhàn)斗發(fā)生的地點(diǎn)，離開(kāi)血管，為先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞提供幫助。

2. 輔助T細(xì)胞：細(xì)胞因子生產(chǎn)的專家

輔助T細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些蛋白質(zhì)分子是它們與免疫系統(tǒng)其他部分進(jìn)行交流的媒介。作為免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)的“指揮官”，輔助T細(xì)胞利用細(xì)胞因子來(lái)制定“戰(zhàn)術(shù)計(jì)劃”。涉及的細(xì)胞因子種類繁多，包括TNF、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17和IL-21等。然而，單個(gè)輔助T細(xì)胞并不會(huì)分泌所有這些細(xì)胞因子，而是傾向于分泌特定子集的細(xì)胞因子，這些子集適合協(xié)調(diào)針對(duì)特定類型入侵者的免疫防御。迄今為止，已經(jīng)鑒定出三個(gè)主要的子集：Th1、Th2和Th17。但需要注意的是，輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子組合并非僅限于這三種模式，有些輔助T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子混合物并不完全符合Th1/Th2/Th17的分類。盡管如此，這個(gè)概念在理解輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子組合（即細(xì)胞因子“譜”）方面仍然非常有用。此外，除了這三個(gè)激活免疫系統(tǒng)的Th子集外，還有一個(gè)Th細(xì)胞子集的功能是抑制免疫反應(yīng)，我們將在后續(xù)講座中討論這些“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。

那么，輔助T細(xì)胞是如何知道在特定情況下應(yīng)該產(chǎn)生哪種細(xì)胞因子的呢？這就像每個(gè)優(yōu)秀的足球隊(duì)背后都有一個(gè)出色的教練一樣，輔助T細(xì)胞也需要一個(gè)“教練”來(lái)指導(dǎo)它們。

3. 樹(shù)突狀細(xì)胞：免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)的“教練”

為了讓輔助T細(xì)胞對(duì)產(chǎn)生哪種細(xì)胞因子做出明智的決策，它需要獲取兩個(gè)關(guān)鍵信息：一是入侵者的類型（是病毒、細(xì)菌、寄生蟲還是真菌）；二是入侵者在體內(nèi)的位置（是在呼吸道、消化道還是其他部位）。原始輔助T細(xì)胞并沒(méi)有直接獲取這些信息的途徑，因此需要一個(gè)“偵察員”來(lái)收集這些信息，并將其傳遞給輔助T細(xì)胞。這個(gè)角色正是由樹(shù)突狀抗原呈遞細(xì)胞來(lái)?yè)?dān)任的！

就像足球教練偵察對(duì)手并制定比賽策略一樣，樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)的“教練”，負(fù)責(zé)收集入侵信息，并決定免疫系統(tǒng)應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)。這就是樹(shù)突狀細(xì)胞如此重要的原因，它們不僅激活原始輔助T細(xì)胞和殺傷T細(xì)胞，還充當(dāng)免疫系統(tǒng)的“大腦”，處理入侵信息并制定行動(dòng)計(jì)劃。

樹(shù)突狀細(xì)胞在制定行動(dòng)計(jì)劃時(shí)整合了哪些信息呢？這些信息主要有兩種類型。第一種是通過(guò)我們?cè)谥暗闹v座中討論的模式識(shí)別受體傳遞給樹(shù)突狀細(xì)胞的。這些受體能夠識(shí)別各種類別入侵者的特征性保守模式，如Toll樣受體4（TLR4）能夠感知革蘭氏陰性細(xì)菌外細(xì)胞膜的成分LPS，還能檢測(cè)某些病毒產(chǎn)生的蛋白質(zhì)；TLR2則專門識(shí)別革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的特征性“簽名”分子；TLR3識(shí)別許多病毒感染期間產(chǎn)生的雙鏈RNA；而TLR9則識(shí)別細(xì)菌DNA的特征性未甲基化DNA二核苷酸CpG。

除了TLRs之外，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其他類型的模式識(shí)別受體。因此，不同類型的抗原呈遞細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）在身體的不同部位展示不同的PRR集合，這些PRR“調(diào)整”以識(shí)別常見(jiàn)微生物入侵者的各種結(jié)構(gòu)特征。通過(guò)整合來(lái)自這些多樣化模式識(shí)別受體的信號(hào)，一個(gè)抗原呈遞細(xì)胞能夠收集有關(guān)要防御的入侵者類型的信息。

樹(shù)突狀細(xì)胞在制定行動(dòng)計(jì)劃時(shí)使用的第二個(gè)“偵察報(bào)告”是通過(guò)其表面的各種細(xì)胞因子受體接收的。由于不同的病原體在感染期間會(huì)引發(fā)不同細(xì)胞因子的產(chǎn)生，樹(shù)突狀細(xì)胞可以通過(guò)感知細(xì)胞因子環(huán)境來(lái)了解很多關(guān)于入侵者的信息。因此，前線的樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體和細(xì)胞因子受體收集有關(guān)入侵者的“情報(bào)”，并解碼這些輸入以識(shí)別入侵類型，并決定需要?jiǎng)訂T哪些武器。

身體不同部位的普通細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞或腸道細(xì)胞）在對(duì)入侵者的反應(yīng)中產(chǎn)生特征性的細(xì)胞因子混合物，這些細(xì)胞因子為樹(shù)突狀細(xì)胞提供有關(guān)身體受攻擊區(qū)域的信息。事實(shí)上，這些細(xì)胞因子給樹(shù)突狀細(xì)胞打上了“區(qū)域身份”的烙印。這種記住它們遇到入侵者位置的能力有助于樹(shù)突狀細(xì)胞將適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的武器部署到身體需要的部位。

那么，樹(shù)突狀細(xì)胞的行動(dòng)計(jì)劃是如何傳達(dá)給輔助T細(xì)胞的呢？教練指導(dǎo)四分衛(wèi)有兩種方式。首先，激活的樹(shù)突狀細(xì)胞表面顯示的共刺激分子混合物將取決于它們遇到的入侵者類型。這些共刺激分子可以與輔助T細(xì)胞表面的受體分子結(jié)合，傳遞這些信息。盡管B7是最受研究關(guān)注的共刺激分子之一，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其他共刺激分子，并且未來(lái)肯定會(huì)發(fā)現(xiàn)更多。

除了共刺激表面分子外，激活的樹(shù)突狀細(xì)胞還產(chǎn)生可以向輔助T細(xì)胞傳遞信息的細(xì)胞因子。因此，共刺激分子和細(xì)胞因子是樹(shù)突狀細(xì)胞用來(lái)傳遞“行動(dòng)計(jì)劃”給輔助T細(xì)胞的工具。樹(shù)突狀細(xì)胞向輔助T細(xì)胞提供的特定共刺激分子和細(xì)胞因子的組合將取決于它們?cè)趹?zhàn)場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)的觀察結(jié)果。為了更好地理解這一切是如何運(yùn)作的，讓我們更深入地探討Th1、Th2和Th17細(xì)胞以及它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子子集。

4. Th1輔助T細(xì)胞

如果你有一個(gè)因細(xì)菌感染而導(dǎo)致的穿刺傷口，或者你被一個(gè)在組織中復(fù)制的病毒感染，那么駐留的樹(shù)突狀細(xì)胞將通過(guò)它們的模式識(shí)別受體以及接收來(lái)自巨噬細(xì)胞和其他炎癥組織細(xì)胞的戰(zhàn)斗細(xì)胞因子而被激活。這些信號(hào)會(huì)激活樹(shù)突狀細(xì)胞，并用觀察到的細(xì)菌或病毒感染的特征給它打上烙印。盡管具體的機(jī)制尚不完全清楚，但結(jié)果是，當(dāng)這個(gè)樹(shù)突狀細(xì)胞離開(kāi)這樣的戰(zhàn)場(chǎng)并穿過(guò)淋巴管到達(dá)附近的淋巴結(jié)時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-12。當(dāng)分泌IL-12的樹(shù)突狀細(xì)胞向淋巴結(jié)中的原始輔助T細(xì)胞展示它捕獲的抗原時(shí)，那個(gè)輔助T細(xì)胞將被指示產(chǎn)生典型的Th1細(xì)胞因子：TNF、IFN-γ和IL-2。

為何這些特定的細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中占據(jù)核心地位？探究其背后的原因，我們需深入了解它們各自獨(dú)特且關(guān)鍵的作用。Th1輔助T細(xì)胞所分泌的腫瘤壞死因子（TNF），猶如一把鑰匙，解鎖了巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使它們迅速投入戰(zhàn)斗。然而，巨噬細(xì)胞如同懶惰的守護(hù)者，其激活狀態(tài)難以持久，總是傾向于回歸靜息狀態(tài)以執(zhí)行日常清理任務(wù)。此時(shí)，Th1細(xì)胞釋放的干擾素-γ（IFN-γ）便如同一種持續(xù)的激勵(lì)信號(hào)，不僅促使巨噬細(xì)胞保持警覺(jué)并積極參與戰(zhàn)斗，還深刻影響著B細(xì)胞的行為，引導(dǎo)其在抗體類型轉(zhuǎn)換期間生成IgG3抗體——這些抗體以其卓越的病毒與細(xì)菌包裹能力及補(bǔ)體固定能力而著稱。此外，IFN-γ還能促使受感染的細(xì)胞提升I類MHC分子的表達(dá)水平，使它們?nèi)缤疗鹁緹簦行У卣故就鈦?lái)抗原，從而成為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）精準(zhǔn)打擊的目標(biāo)。

自然殺傷細(xì)胞雖能在短時(shí)間內(nèi)迅速消滅多個(gè)敵人，但其戰(zhàn)斗力并非無(wú)窮無(wú)盡，通常在連續(xù)戰(zhàn)斗約十六小時(shí)后便會(huì)陷入疲憊。此時(shí)，Th1細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2（IL-2）如同及時(shí)的能量補(bǔ)給，為自然殺傷細(xì)胞注入新的活力，使它們能夠繼續(xù)執(zhí)行殺傷任務(wù)。更為重要的是，IL-2還作為一種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)CTLs、自然殺傷細(xì)胞及Th1細(xì)胞自身的增殖，確保免疫系統(tǒng)中擁有充足的“戰(zhàn)士”以應(yīng)對(duì)不斷升級(jí)的威脅。同時(shí)，IL-2還扮演著CTLs“生命守護(hù)者”的角色，延長(zhǎng)這些關(guān)鍵免疫細(xì)胞的壽命，確保它們能在戰(zhàn)斗中發(fā)揮最大效能。

綜上所述，Th1細(xì)胞因子構(gòu)成了一個(gè)高效協(xié)同的免疫應(yīng)答體系，不僅指導(dǎo)先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)迅速動(dòng)員并產(chǎn)生針對(duì)性抗體，還通過(guò)維持免疫細(xì)胞的活躍狀態(tài)，確保免疫系統(tǒng)能夠持續(xù)、有效地抵御病毒或細(xì)菌的攻擊，直至將入侵者徹底清除。這些細(xì)胞因子不僅是免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，更是維護(hù)機(jī)體健康與安全的忠誠(chéng)衛(wèi)士。

5.Th2輔助T細(xì)胞的作用

設(shè)想你遭受寄生蟲（如鉤蟲）感染或食入被病原體細(xì)菌污染的食物，腸道內(nèi)壁將觸發(fā)免疫反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)將抗原信息傳遞至淋巴結(jié)，激活能識(shí)別這些抗原的T細(xì)胞受體的輔助T細(xì)胞，進(jìn)而促使它們分泌Th2亞群的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13。

你可能會(huì)好奇，為何偏偏是IL-4、IL-5和IL-13在Th2免疫應(yīng)答中扮演關(guān)鍵角色？IL-4作為一種生長(zhǎng)因子，它能夠促進(jìn)那些傾向于分泌Th2細(xì)胞因子譜的輔助T細(xì)胞的增殖。這意味著，與Th1細(xì)胞相似，Th2細(xì)胞也擁有自己獨(dú)特的生長(zhǎng)因子。此外，IL-4還是B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，它能影響B(tài)細(xì)胞的抗體類型轉(zhuǎn)換，促使B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體——這是一種對(duì)抗如鉤蟲等寄生蟲的極為有效的武器。

IL-5則是一種能夠激勵(lì)B細(xì)胞生成IgA抗體的細(xì)胞因子。IgA抗體在抵御通過(guò)消化道入侵的細(xì)菌方面尤為出色。而IL-13則發(fā)揮著刺激腸道粘液產(chǎn)生的作用，這種粘液如同一道屏障，有效防止腸道寄生蟲或病原體細(xì)菌進(jìn)一步穿透腸道屏障進(jìn)入周圍組織。

值得注意的是，在上述過(guò)程中，促使未成熟Th細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的初始IL-4并非源自樹(shù)突狀細(xì)胞。當(dāng)然，一旦輔助T細(xì)胞確定了Th2細(xì)胞因子譜的分泌方向，其周圍環(huán)境中IL-4的含量就會(huì)充足起來(lái)，因?yàn)镮L-4本身就是Th2細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子。然而，關(guān)于啟動(dòng)Th2分化所需的最初IL-4的來(lái)源，目前仍是一個(gè)未解之謎。

換句話說(shuō)，IL-4、IL-5和IL-13在Th2免疫應(yīng)答中各自扮演著不可或缺的角色，共同構(gòu)成了對(duì)抗消化道寄生蟲或病原體細(xì)菌感染的強(qiáng)大防線。然而，關(guān)于這一防線啟動(dòng)的最初信號(hào)——即IL-4的來(lái)源問(wèn)題，目前科學(xué)界尚未給出明確的答案。

6.Th17輔助T細(xì)胞

當(dāng)真菌或胞外細(xì)菌侵犯粘膜屏障保護(hù)的身體區(qū)域時(shí)，樹(shù)突狀細(xì)胞遷移至附近淋巴結(jié)，激活能識(shí)別其呈遞抗原的輔助T細(xì)胞。這些樹(shù)突狀細(xì)胞釋放TGFβ、IL-6或IL-23等因子，配合共刺激分子，促使輔助T細(xì)胞分化為Th17亞群，分泌IL-17、IL-21和IL-23等細(xì)胞因子。

IL-17這一“標(biāo)志性細(xì)胞因子”的分泌，能夠吸引大量中性粒細(xì)胞迅速聚集到感染區(qū)域。這些中性粒細(xì)胞對(duì)于消滅真菌及某些胞外細(xì)菌具有顯著效果，相比之下，Th1和Th2細(xì)胞所招募的免疫細(xì)胞在對(duì)抗這些病原體時(shí)則顯得力不從心。值得注意的是，那些天生無(wú)法分泌IL-17的患者，即便他們的Th1和Th2輔助T細(xì)胞功能健全，也極易遭受嚴(yán)重的真菌感染。IL-23則扮演著促進(jìn)已分化為Th17細(xì)胞的輔助T細(xì)胞增殖的角色，從而增強(qiáng)Th17細(xì)胞的數(shù)量。而IL-21則能激勵(lì)守護(hù)粘膜的B細(xì)胞生成IgG3和IgA抗體，其中IgG3擅長(zhǎng)激活細(xì)菌表面的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而IgA抗體則能與病原體結(jié)合，協(xié)助它們隨粘液排出。因此，當(dāng)面臨真菌或胞外細(xì)菌的攻擊時(shí)，Th17細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子將成為我們重要的防御武器。

7.Th0輔助T細(xì)胞

Th0輔助T細(xì)胞在初次被激活時(shí)，呈現(xiàn)出一種“中立”狀態(tài)，具備產(chǎn)生多種細(xì)胞因子的潛力。它們仿佛是在等待樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的指引，被引導(dǎo)至特定的戰(zhàn)場(chǎng)，但尚未決定具體的作戰(zhàn)策略。然而，一旦Th0細(xì)胞抵達(dá)感染部位，它們所處的細(xì)胞因子環(huán)境將成為決定其分化方向的關(guān)鍵因素。

以細(xì)菌感染為例，當(dāng)Th0細(xì)胞從血液中遷移到組織中時(shí)，它們會(huì)遇到一個(gè)富含IL-12的環(huán)境。這種環(huán)境的形成，是因?yàn)橐呀?jīng)存在于組織中的Th1細(xì)胞在對(duì)抗細(xì)菌時(shí)產(chǎn)生了IFN-γ。IFN-γ與細(xì)菌釋放的危險(xiǎn)信號(hào)（如LPS）共同作用，激活組織中的巨噬細(xì)胞，進(jìn)而促使它們分泌大量的IL-12。當(dāng)Th0細(xì)胞接收到IL-12這一關(guān)鍵信號(hào)時(shí)，它們便能“識(shí)別”出當(dāng)前戰(zhàn)斗的性質(zhì)，并決定分化為Th1細(xì)胞，即那些能夠產(chǎn)生針對(duì)細(xì)菌防御所需的細(xì)胞因子的T細(xì)胞。

簡(jiǎn)而言之，Th0細(xì)胞在初次激活時(shí)保持了一種“待命”狀態(tài)，等待特定細(xì)胞因子環(huán)境的指引來(lái)決定其分化為哪種類型的輔助T細(xì)胞，以應(yīng)對(duì)不同類型的感染。

當(dāng)Th0細(xì)胞抵達(dá)含有豐富IL-4或IL-6及TGFβ的戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境時(shí)，它們會(huì)根據(jù)所處的細(xì)胞因子氛圍而“轉(zhuǎn)型”，分別轉(zhuǎn)化為Th2或Th17細(xì)胞。這意味著，原本未確定分化方向的Th0細(xì)胞，能夠根據(jù)戰(zhàn)場(chǎng)上細(xì)胞因子的種類和濃度，被“誘導(dǎo)”成為Th1、Th2或Th17細(xì)胞中的任意一種，以適應(yīng)機(jī)體對(duì)不同類型感染的防御需求。換句話說(shuō)，Th0細(xì)胞具備了一種“適應(yīng)性分化”的能力，能夠根據(jù)戰(zhàn)場(chǎng)的實(shí)際情況來(lái)調(diào)整自己的角色，為機(jī)體的免疫應(yīng)答貢獻(xiàn)力量。

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