拉帕替尼（lapatinib），商品名泰立沙（Tykerb），是一種口服的針對HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與已批準(zhǔn)上市的人源化單克隆抗體藥物赫賽汀作用機制不同，能夠通過雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細胞增殖信號。臨床適應(yīng)證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率最高可達71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)用，適用于HER2（ErbB-2過度表達）且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。在體外拉帕替尼片在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導(dǎo)劑，每次100 mg，每日2次，3d后改為每次200mg，每日2次共用17d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。在多種動物均能抑制表皮因子驅(qū)動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。拉帕替尼是由英國葛蘭素史克公司研發(fā)的乳腺癌靶向治療新藥，是一種酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制人類表皮生長因子受體-1（ErbB1）和人類表皮生長因子受體-2（ErbB2）酪氨酸激酶活性。它的獨特之處在于可以通過多種途徑發(fā)揮作用，使乳腺癌癌細胞不能接收到生長所需的信號。作用機理為抑制細胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號。
乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達產(chǎn)物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關(guān)細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞。
2007年3月14日，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)拉帕替尼和希羅達(卡培他濱)聯(lián)用治療人表皮因子受體2(ErbB2) 過度表達且經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇和曲妥珠單抗治療過的晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
臨床試驗顯示,對于那些已對羅氏的赫賽汀(Herceptin)產(chǎn)生耐藥性的HER2型乳癌患者,本品也有很好的臨床效果。
拉帕替尼是一種新型的靶向抗癌藥物。能夠同時作用于Her-1和Her-2兩個靶點，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細胞增殖和生長的生物學(xué)效應(yīng)要遠遠大于僅抑制其中一個靶點。所謂靶向治療藥物，是指將某些受體、基因或關(guān)鍵蛋白作為靶點，進而有的放矢地殺滅相關(guān)腫瘤細胞的藥物。
人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受體通常過度表達或發(fā)生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。隨著對HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

拉帕替尼其最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，即會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。除此之外還可能出現(xiàn)皮膚方面的不良反應(yīng)，如皮疹等。
其不良反應(yīng)都比較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心臟毒性、肺間質(zhì)性肺病/肺炎，則極少出現(xiàn)。雖是小概率事件，也不能放松警惕，因此在服用拉帕替尼之前都應(yīng)該進行左室射血分數(shù)的評估，并在服藥期間持續(xù)性檢測，謹防發(fā)生心臟毒性。若左室射血分數(shù)出現(xiàn)異常則應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥或停藥。

Lapatinib (GSK572016, GW2016)，以 Lapatinib Ditosylate的形式使用，是一種有效的EGFR和ErbB2抑制劑，在無細胞試驗中IC50分別為10.2和9.8 nM。Lapatinib 可誘導(dǎo) ferroptosis 和細胞自噬。

Target	Value
ErbB2 (Cell-free assay)	9.2 nM
EGFR (Cell-free assay)	10.8 nM
ErbB4 (Cell-free assay)	367 nM

除了ErbB-4例外, Lapatinib 作用于EGFR 和 ErbB-2比作用于其他測試的激酶，如c-Src, MEK和ERK選擇性高300多倍。Lapatinib處理，抑制EGFR 和ErbB-2受體自磷酸化，這種作用存在劑量依賴性，作用于 BT474 和HN5 細胞時，IC50 分別為 0.17 和? 0.08 μM。Lapatinib作用于EGFR-和ErbB-2-過量表達的腫瘤細胞，抑制EGFR 和ErbB-2自磷酸化，比作用于純化酶的效力低10倍左右。Lapatinib 抑制 EGFR- 和ErbB-2過量表達的細胞生長，而OSI-774和 Iressa（都為EGFR選擇性抑制劑）優(yōu)先抑制 EGFR過量表達的細胞生長。Lapatinib作用于腫瘤細胞比作用于正常成纖維細胞效果高100倍左右。ErbB-2轉(zhuǎn)染的乳腺上皮細胞HB4a c5.2,對 Lapatinib的反應(yīng)敏感度比未轉(zhuǎn)染的親本對照細胞HB4a高40倍左右。使用不含Lapatinib 的培養(yǎng)基培養(yǎng)HN5 細胞群2周左右后，使用30 μM Lapatinib 短暫處理，完全抑制細胞生長。濃度>3.3 μM時抑制50%生長。濃度為0.37 μM時抑制20%生長。另一種EGFR過量表達的細胞A-431, 與HN5反應(yīng)相似。Lapatinib在抑制 EGFR過量表達的細胞生長方面與 OSI-774 相似。

Lapatinib有效抑制BT474 和HN5 人類移植瘤生長。使用30和 100 mg/kg Lapatinib 口服給藥攜帶腫瘤的小鼠，每天兩次，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性。按100 mg/kg 劑量處理完全抑制腫瘤生長。按這種劑量處理，在處理21天期間，有<10%腫瘤損失。