簡(jiǎn)述
坎格雷洛是由阿斯利康研制，授權(quán)The Medicines Company開(kāi)發(fā)的可逆性P2Y12受體拮抗劑，具有起效快、半衰期短等特點(diǎn)，是一種理想的靜脈抗血小板藥，預(yù)防心臟冠狀動(dòng)脈中有害的血凝塊形成，用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和急性冠狀動(dòng)脈綜合征等急性血栓的潛在性預(yù)防。2015年6月22日坎格雷洛經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，制劑規(guī)格為50mg凍干粉針劑，商品名Kengreal。坎格雷洛的分子式為C17H21Cl2F3N5Na4O12P3S2，分子量為864.286[1]。
合成工藝
對(duì)坎格雷洛的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，步驟如下：鳥(niǎo)嘌呤核苷經(jīng)乙?；磻?yīng)，2步氯代反應(yīng)得2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)嘌呤經(jīng)氨基取代，脫保護(hù)和硫代反應(yīng)得N~6-(2-甲硫基乙基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷。硫代反應(yīng)中，采用自制的三氟丙硫醇代替過(guò)硫醚試劑，提高了反應(yīng)活性，6步總收率由15%提高至33%。由N~6-(2-甲硫基乙基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷合成坎格雷洛時(shí)，使用"一鍋法"3步連續(xù)反應(yīng)，并且后處理時(shí)采用正丁醇萃取純化代替離子交換分離純化，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物坎格雷洛純度達(dá)到99.10%[2]。
分析測(cè)定
坎格雷洛原料藥有關(guān)物質(zhì)的HPLC測(cè)定方法如下：采用Waters Symmetry C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm)，以15 mmol·L-1磷酸氫二銨高氯酸鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0)-乙腈為流動(dòng)相，梯度洗脫;流速1.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)242 nm，柱溫30℃。結(jié)果，研究確定了坎格雷洛4個(gè)主要已知雜質(zhì)，分別為A，B，C，D，其相對(duì)主成分的響應(yīng)因子依次為0.590，0.510，2.27，0.660，并據(jù)此選擇了雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法對(duì)4個(gè)已知雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，對(duì)未知雜質(zhì)則采用面積歸一化法進(jìn)行限度控制。雜質(zhì)A，B，C和D均能與主成分良好分離，檢測(cè)限滿(mǎn)足控制要求，定量限濃度分別為1.00，0.0480，0.0250，0.0750 μg·mL-1，并分別在1.00 ～8.50，0.0480～1.50，0.0300 ～1.50，0.0750～7.50 μg·mL-1范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。加樣平均回收率(n=9)均在90% ～ 110%之間，RSD均小于5.0%。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，該方法既可用于坎格雷洛原料藥主要工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)A，B，C，D的準(zhǔn)確定量，也可以對(duì)其未知雜質(zhì)進(jìn)行限度控制[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]田博.坎格雷洛中間體及其制備方法和應(yīng)用:CN201610780484.5[P].CN106397516A].
[2]林漢軒、王素云、王立峰.坎格雷洛的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2020, 51(8):5.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2020-08-006.
[3]王群,孫開(kāi)莉,石冰玉,等.HPLC法測(cè)定坎格雷洛原料藥中的有關(guān)物質(zhì)[J].中國(guó)新藥雜志, 2018, 27(1):5.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-01-020.