介紹

3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽的化學(xué)式為C3H6ClF2N，外觀為灰白色粉末。它是一種鹽酸鹽，分子結(jié)構(gòu)具有兩個(gè)氟原子和氮雜環(huán)。

圖一 3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽

合成應(yīng)用

向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.0 g，5.0 mmol）的DCE（50 mL）溶液中加入3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽（712 mg，5.5 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉（1.59g，7.5mmol）并繼續(xù)攪拌17小時(shí)。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物并用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥（Na2SO4）并真空濃縮。通過柱色譜法純化所得殘余物，得到淡黃色固體狀的4-（3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-l-基）-哌啶-l-羧酸叔丁酯（1.2g，88%）。向4-（3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-l-基）-哌啶-l-羧酸叔丁酯（552 mg，2.0 mmol）的DCM（4 mL）溶液中加入TFA（2 mL），將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物裝入Isolute SCX-2柱上，用MeOH洗滌，然后用2 M NH3的MeOH洗脫，得到淡黃色固體狀化合物叔丁基 4-（3,3-二氟氮雜替丁-1-基）哌啶-1-羧酸鹽（271 mg，77%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) and 3.46-3.57 (m, 4 H)[1]。

圖二 3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽的合成應(yīng)用

將9-（3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯9-氧代-3-氮雜螺旋[5.5]十三烷-3-羧酸特丁酯（1 g，3.74 mmol）加入到3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽（0.484 g，3.74mmol）和三乙胺（0.52 ml，3.74毫摩爾）的1,2-二氯乙烷（15 ml）中。攪拌混合物5分鐘，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉（1.1g，5.23mmol），在室溫下攪拌混合物3天。加入飽和碳酸氫鈉溶液，分離相后，用二氯甲烷萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。叔丁基 9-（3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基）-3-氮雜[5.5]十一烷-3-羧酸鹽產(chǎn)量：1.26克（98%）[2]。

圖三 3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽的合成應(yīng)用2

將6-溴-1H-吲哚-2-羧酸（31.3 g，130 mmol）、3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽（20 g，140 mmol）、HATU（60 g，160 mmol）和DMF（330 mL）加入1 L燒瓶中，在攪拌下加入DIEA（50 g，390 mmol），并在室溫下反應(yīng)過夜。LC-MS表明反應(yīng)已完成。將反應(yīng)溶液濃縮，加入水（200mL）、甲醇（20mL）和乙腈（20ml），將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾。收集固體并干燥，得到6-溴-2-（3,3-二氟氮雜替丁-1-羰基）-1H-吲哚（41g，棕色固體，產(chǎn)率100%）。1H核磁共振（400 MHz，DMSO-d6）δ11.88（s，1H），7.61（s，1Hs），7.60（d，J=8.6 Hz，1H）。MS m/z（ESI）：314.9，316.9[m+H]+[3]。

圖四 3,3-二氟三甲叉亞胺 鹽酸鹽的合成應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: HOFFMANN LA ROCHE - WO2009/53716, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 67-68.

[2]Current Patent Assignee: GRUENENTHAL - US2010/152158, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 32.

[3]Current Patent Assignee: BEIJING TIDE PHARMACEUTICAL - US2022/2266, 2022, A1.Location in patent: Paragraph 0125; 0137-0140.