4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯是一種哌啶衍生物，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，它不溶于水和石油醚以及乙醚，但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯在化學(xué)合成領(lǐng)域中主要用作醫(yī)藥化學(xué)中間體，例如有研究報(bào)道它可用于哌啶類膽堿酯酶抑制劑的制備。

制備方法

4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯可由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和Wittig試劑通過(guò)縮合反應(yīng)制備得到。

圖1 4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的制備方法

將氫化鈉懸浮液（1.90 g 60%油分散體，48 mmol）溶解于干燥的四氫呋喃（150 mL）中冷卻至0°C。在攪拌后的反應(yīng)混合物中緩慢地加入9.90 mL, 11.2 g，50 mmol的磷酸乙酸三乙酯，注意反應(yīng)體系會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的氣體釋放。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約20 min后，往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入1-{叔丁基羰基)-4-哌啶酮（8.00 g, 40 mmol）。所得的反應(yīng)混合物在室溫下再反應(yīng)大約20分鐘，取出冷卻槽，攪拌混合物2小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯（200 mL）和1M NaOH（200 mL）之間進(jìn)行萃取處理。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌，水層用乙醚（100 mL）連續(xù)萃取。將有機(jī)層干燥用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，倒出反應(yīng)混合物，所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮蒸發(fā)得到11.6 g無(wú)色晶體。將物質(zhì)溶解于60℃的正己烷（50ml）中，然后冷卻至室溫，得到4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。[1]

還原反應(yīng)

圖2 4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的還原反應(yīng)

在78℃下，將DIBAL-H（1M甲苯溶液33mL，33.0mmol）滴入到4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯（3.5g, 13.01mmol）的甲苯溶液中。然后將所得的反應(yīng)混合物在78℃下攪拌反應(yīng)大約1h，然后用MeOH（0.5mL）淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫。往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入水，過(guò)濾除去沉淀，所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮，粗混合物以33%乙酸乙酯/己烷為洗脫液，用硅膠色譜法純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物（2.2g, 75%）。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Hale, Jeffrey J.; et al, United States Patent, Number:WO2002034716.

[2] Barba, Oscar; et al, United Kingdom Patent, Patent Number:WO2007003964.