介紹

依度沙班/伊多塞班中間體2是合成依度沙班的關(guān)鍵中間體，它的全稱為(1S, 2R, 4S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基) -環(huán)己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸，外觀為白色結(jié)晶粉末。

依度沙班/伊多塞班中間體2

合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3 .66g起始原料N?[(1R ,2R ,5S)?5?(二甲基氨基甲?；??2?羥基環(huán)己基]?5?甲基?4 ,5 , 6 ,7?四氫噻唑[5 ,4?c]并吡啶?2?甲酰胺(10mmol，1eq)，8 .14g N?Boc取代對甲苯磺酰胺 (30mmol，3eq)，6 .06g三丁基膦(30mmol，3eq)和150mL四氫呋喃放入一個配有攪拌裝置和溫度計的250ml三口圓底燒瓶中，將反應(yīng)裝置移入冰浴，應(yīng)溫度保持在10 ℃以下緩慢滴入 5 .16g偶氮二甲酰胺(30mmol，3eq)，滴加完成后，從冰浴中取出燒瓶，反應(yīng)在室溫下攪拌14 小時；反應(yīng)結(jié)束后加入150ml異丙醚稀釋，并用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次；合并水層，用100ml乙醚萃?。皇占袡C(jī)層，用無水硫酸鈉干燥3h；過濾除去無水硫酸鈉，減壓除去多余的溶劑和其他揮發(fā)性反應(yīng)組分，將得到的油狀混合物用40ml異丙醚打漿，同時緩慢滴加20ml己烷；有白色固體析出，減壓過濾，濾餅用200ml 50％(v/v)異丙醚己烷溶液洗滌；減壓濃縮除去溶劑，得依度沙班/伊多塞班中間體25 .14g，收率為83％。

下游產(chǎn)品

依度沙班/伊多塞班中間體2的下游產(chǎn)品是依度沙班(Edoxaban)，它是主要作用于凝血因子X(FXa)。在血液凝固過程中，凝血因子X的活化形式(FXa)能夠?qū)⒛冈?FII)轉(zhuǎn)化為具有活性的凝血酶(FIIa)，這個過程是纖維蛋白生成的關(guān)鍵，它最終導(dǎo)致血栓的形成。依度沙班用于伴有一個或多個風(fēng)險因素的非瓣膜性房顫成人患者預(yù)防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治療深靜脈血栓(DVT) 和肺栓塞(PE)以及預(yù)防DVT和PE的復(fù)發(fā)。其療效媲美華法林，但大出血及心血管死亡風(fēng)險顯著降低(2 .75％vs 3 .43％每年)。目前依度沙班的年銷售額已超過10億美元，且銷售額持續(xù)增長，有望成為突破百億美元的“重磅炸彈”。

參考文獻(xiàn)

[1]劉立新,漆定超,張寶成,等.一種依度沙班中間體制備方法及其應(yīng)用[P].河北省:CN202411086706.4,2024-12-17.