背景技術(shù)
2?氯?6?氟苯酚是陶氏益農(nóng)開發(fā)的新型除草劑氟氯吡啶酯(halauxifen?methyl)和氯氟吡啶酯(florpyrauxifen?benzyl)的關(guān)鍵中間體，也是一類重要的醫(yī)藥中間體。
目前，文獻(xiàn)和專利報道的2?氯?6?氟苯酚的制備方法主要有以下幾種：
1、鄰氟苯酚直接氯化法，其以價格不菲的2?氟苯酚為起始原料，與氯氣進行反應(yīng)。然而，由于羥基的空間位阻作用，其對位異構(gòu)體2?氟?4?氯苯酚的生成量是目標(biāo)產(chǎn)物2?氯? 6?氟苯酚的1.4倍。因此，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率較低且不易分離純化。
2、2?氯?6?氟苯甲醚水解法(J .Org .Chem .USSR 1974 ,1237)，其以2?氯?6?氟苯甲醚為原料，水解生成目標(biāo)產(chǎn)物，但該原料昂貴且不易得，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3、CN1740130A和CN1301949C公開了一種以價格不菲的鄰氟苯酚為原料，經(jīng)過磺化、氯化和水解脫磺酸基三步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物的合成方法，但該合成方法使用大量濃硫酸，產(chǎn)生大量的三廢，環(huán)境不友好，且生產(chǎn)條件要求較高，操作危險性較大。
4、CN103435452A公開了一種以價格不菲的鄰氟苯酚為原料，用次氯酸鈉水溶液直接氯化制得目標(biāo)產(chǎn)物的合成方法，操作簡單，成本較低，但該合成方法會有20％?30％的對位氯代副產(chǎn)物產(chǎn)生，使產(chǎn)品收率不高。
5、CN116903445A公開了一種以2,6?二氯硝基苯為原料，經(jīng)氟化、硝基還原(催化氫化)和重氮化水解三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物的合成方法，但催化劑價格昂貴，該合成方法生產(chǎn)成本較高。
由以上內(nèi)容可知：雖然2?氯?6?氟苯酚的合成工藝較多，但是很多原材料價格貴，并不屬于大宗原材料，部分工藝還需要使用昂貴的重金屬催化劑，工業(yè)成本較高，或者使用具有腐蝕性、環(huán)境不友好的原材料或試劑，不僅帶來操作風(fēng)險，而且產(chǎn)生大量三廢。
制備方法
1、稱取2,6?二氯芐腈(化合物1，10g，0.058mmoL，1eq.)、環(huán)丁砜(30g)和氟化鉀(5.05g，0.087mmol，1.5eq.)，稱取催化劑雙(三苯基正膦基)氯化銨(1.66g，0.0029mmol，0.05eq.)，加入到100mL的三口瓶中，開始加熱，升溫至內(nèi)溫150℃，反應(yīng)16h，停止反應(yīng)，GC檢測目標(biāo)產(chǎn)物(化合物2)占85％，雙氟副產(chǎn)物占10％，濃縮除去環(huán)丁砜，直接精餾收集2?氯?6?氟芐腈，產(chǎn)品含量97％，產(chǎn)品收率80.6％。
2、向反應(yīng)瓶中加入有效氯含量10wt％的NaClO水溶液(54.55g，0.154mol，2eq)和30wt％的NaOH水溶液(10.75g，0.080mmol，1.05eq)，降溫至10℃，將化合物2(11.9g，0.077mol，1eq.)分3批次加入，間隔10min，第一批次加入3g；第二批次加入3g；第三批次將剩下的5.9g加入，待反應(yīng)液澄清，LC監(jiān)控反應(yīng)液，原料殘余小于0.2％則停止反應(yīng)，得中間態(tài)反應(yīng)液，經(jīng)檢測中間態(tài)的含量為98％。該中間態(tài)反應(yīng)液未經(jīng)處理直接進行下一步。
對未經(jīng)處理的中間態(tài)反應(yīng)液進行加熱，首先升溫到外溫80℃，當(dāng)反應(yīng)液內(nèi)溫升到75℃時，會進一步快速升溫到100℃，然后，馬上將外溫降至20℃，繼續(xù)攪拌1h，停止反應(yīng)，用DCE萃取，收集有機相并濃縮，得到粗品10.57g，檢測其中化合物3含量為93％，相對收率91％，釜殘進行下一步反應(yīng)。
3、250mL反應(yīng)釜中投入得到的化合物3粗產(chǎn)品(15.26g，0.1mol，1eq.)和濃硫酸(100mL)，攪拌均勻后，于5℃滴加20％亞硝酸鈉水溶液(37.95g，0.11mol，1.1eq.)，滴加完，于5℃攪拌反應(yīng)3h，生成重氮鹽中間體，再將上述反應(yīng)的反應(yīng)液倒入水中，回流3h，停止反應(yīng)，加入二氯乙烷萃取，濃縮有機相，收集目標(biāo)產(chǎn)物2?氯?6?氟苯酚13.3g，含量98％，收率89％。
參考文獻(xiàn)
[1]利爾化學(xué)股份有限公司. 一種2-氯-6-氟苯酚及其關(guān)鍵中間體的合成方法:CN202410492139.6[P]. 2024-08-23.