作用機制

2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽，又被稱為AIPH，是一種表現(xiàn)為白色結(jié)晶粉末的化學物質(zhì)。

眾所周知，活性氧物質(zhì)在細胞傳遞信號過程中起到非常重要的作用。同時，高劑量表達的活性氧會通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等氧化損傷而導(dǎo)致細胞死亡。目前，光動力療法、聲動力學療法和化學療法等治療方法的功效主要取決于含氧量。根據(jù)報道發(fā)現(xiàn)癌細胞在腫瘤的低氧區(qū)域?qū)瘜W療法和氧依賴的光動力療法具有極高的抵抗力。因此，克服腫瘤缺氧微環(huán)境和提高生物相容性納米粒子的在腫瘤部位的有效累積，將顯著發(fā)揮優(yōu)異的協(xié)同抗癌效果。目前研究發(fā)現(xiàn)，水溶性優(yōu)異的2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽在光照或加熱刺激下會迅速解離而產(chǎn)生對細胞有毒的自由基，雖然在缺氧腫瘤微環(huán)境中，它仍然可以產(chǎn)生自由基，增加細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化氫，進而引發(fā)腫瘤細胞的凋亡，但是它并不穩(wěn)定，在體內(nèi)會發(fā)生分解。因此，為了提高2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽在腫瘤部位的有效性，減少其毒副作用是不可避免的。因此，在光照或熱刺激條件下，開發(fā)具有可控氧自由基生成的生物相容性納米粒子具有重要意義。中科院長春應(yīng)化所的林君研究員和哈爾濱工程大學的楊飄萍教授（共同通訊作者）聯(lián)合報道了一種不依賴氧含量的自由基生成納米體系（CuFeSe2-AIPH@BSA），在兩個近紅外（NIR）區(qū)域都具有雙峰吸收，并將其用于成像引導(dǎo)的協(xié)同治療。這種特殊的吸收峰使得該納米體系具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率，并且在NIR（I和II）區(qū)都具有良好的匹配光活性。在近紅外光照射下，產(chǎn)生的熱量可促使2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽釋放并分解，接著產(chǎn)生自由基殺死癌細胞。

醫(yī)學應(yīng)用

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率日益增長，成為威脅人類健康的重要原因之一。以自由基為基礎(chǔ)的腫瘤治療已廣泛應(yīng)用于臨床，自由基主要包括過氧化物，超氧化物，羥基自由基和單線態(tài)氧等，可其會對脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和DNA造成損傷，引起氧化應(yīng)激，具有強細胞毒性，進而誘導(dǎo)細胞凋亡。目前常用的自由基治療有放射治療(RT)和光動力治療(PDT)等，其中光動力治療(PDT)因其治療的非侵入性，高選擇性，低毒副作用等特點被臨床廣泛用于多種腫瘤的治療。然而腫瘤乏氧環(huán)境極大降低了 PDT氧依賴的自由基生成，并且腫瘤細胞高抗氧化的內(nèi)環(huán)境如過表達的谷胱甘肽(GSH)，也進一步削弱了自由基治療的效率。然而對于PDT而言，目前大部分光敏劑光毒性大，激光穿透能力差等均限制了其臨床應(yīng)用。因此構(gòu)建一個不依賴氧氣同時可打破腫瘤細胞還原屏障的治療體系是目前腫瘤高效自由基治療的需求。

基于上述分析，構(gòu)建一種兼具乏氧環(huán)境高效產(chǎn)生及下調(diào)胞內(nèi)還原微環(huán)境的時空可控的自由基治療體系具有重要意義。利用不依賴氧氣的烷基自由基的高效產(chǎn)生治療腫瘤，2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽在熱刺激下可迅速分解，產(chǎn)生與氧無關(guān)的烷基自由基，具有高的抗腫瘤活性，在腫瘤的乏氧微環(huán)境中實現(xiàn)高效治療；構(gòu)建兼具光熱轉(zhuǎn)換特性及吸附胞內(nèi)GSH的"納米活性載體"，在打破腫瘤還原微環(huán)境的同時，高時空分辨特異開啟烷基自由基產(chǎn)生。中空介孔硫化銅納米粒(CuS)具有超強的近紅外吸收，高的光熱轉(zhuǎn)換效率，高的組織滲透能力，可高效裝載2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽，同時降低胞內(nèi)GSH水平，打破腫瘤還原屏障，在近紅外光照射下不僅可作為光熱治療劑，還可激活該物質(zhì)產(chǎn)生烷基自由基，實現(xiàn)高時空分辨控制自由基生成；CuS在近紅外光照射條件下，可以釋放少量的Cu²⁺離子，發(fā)生類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，增強自由基治療效果；載藥體系表面包覆白蛋白(BSA)，減少2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽的提前泄露，降低毒副作用，改善生物相容性?？傊撟杂苫委燇w系具有光熱激活產(chǎn)生烷基自由基同時打破腫瘤還原屏障的能力，最終實現(xiàn)乏氧腫瘤的高效自由基級聯(lián)式治療[1]。

以血清白蛋白，2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽，多巴胺為前驅(qū)物，通過一步氧化聚合法制備新型聚多巴胺納米顆粒（AIPH@PB NPs），利用馬爾文粒度分析儀、X射線光電子能譜和傅里葉紅外光譜表征其理化學特性，利用紫外可見光譜表征其產(chǎn)生烷基自由基的能力，利用近紅外熱成像儀表征其光熱轉(zhuǎn)換效能，采用4T1乳腺癌細胞體外驗證抑制腫瘤的效果。結(jié)果表明：AIPH@PB NPs可將光能轉(zhuǎn)化成熱能（光熱轉(zhuǎn)換效率可高達31%）。同時，局部高溫進一步誘導(dǎo)2,2'-氮雜雙(2-咪唑啉)二鹽酸鹽裂解并產(chǎn)生大量烷基自由基。細胞實驗結(jié)果顯示，AIPH@PB NPs介導(dǎo)光熱消融并誘導(dǎo)烷基自由基的產(chǎn)生可協(xié)同抑制4T1細胞的生長也就是說，制備的AIPH@PB NPs具有較強的光熱轉(zhuǎn)換效能與高效的烷基自由基產(chǎn)生能力，可用于乳腺癌細胞的聯(lián)合治療[2]。

參考文獻

[1]葉鵬茹.光熱可控的烷基自由基發(fā)生器用于腫瘤自由基增強治療研究[J].

[2]張靜靜,徐麗霞,劉蘇婉,劉勁靜,杜鳳移,張禮榮.近紅外光響應(yīng)性復(fù)合納米顆粒介導(dǎo)光熱消融與自由基生成用于乳腺癌細胞的聯(lián)合治療.2021 Vol. 31 (05): 369-373.