簡介

7-溴吲哚是重要的醫(yī)藥中間體。常作為起始原料，經(jīng)過傅克反應(yīng)、酞胺化、還原、叔丁氧挨基保護反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。7-溴吲哚與各種芳基硼酸的偶聯(lián)通過Suzuki反應(yīng)進行。提供了良好的產(chǎn)率，并被發(fā)現(xiàn)適于放大至10-20克所需芳基吲哚產(chǎn)物。這種交叉偶聯(lián)方法的主要優(yōu)點是不需要吲哚官能化或氮保護[1]。

合成

圖1 7-溴吲哚的合成路線[2]。

將1-溴-2-硝基苯（6.00 g）和THF（180 mL）裝入配備PTFE涂層攪拌棒的500 mL圓底燒瓶中。將生成的亮黃色溶液冷卻至-45°C。在10分鐘內(nèi)加入1.0 M THF乙烯基溴化鎂溶液（90 mL，90 mmol，3當(dāng)量）。保持內(nèi)部溫度≤-40°C，以產(chǎn)生橙色溶液。添加完成后將反應(yīng)混合物在-45°C下老化25分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液（200mL）中。用Et2O（5 x 75 mL）萃取反應(yīng)混合物。用MgSO4干燥合并的有機層。真空濃縮合并的有機層。將所得殘留物進行柱色譜（己烷∶EtOAc＝9:1）。繼續(xù)在500 mL圓底燒瓶中加入1-溴-2-硝基苯（6.00 g，29.70 mmol，1當(dāng)量；FW=202.01）和THF（180 mL）。將得到的亮黃色溶液冷卻至-45°C。然后在10分鐘內(nèi)加入1.0M乙烯基溴化鎂THF溶液（90mL，90mmol，3當(dāng)量），同時仔細監(jiān)測反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度。（由于反應(yīng)非常放熱，因此必須調(diào)整添加速率，使內(nèi)部溫度不超過-40°C。）在添加溴化乙烯鎂的過程中，顏色從亮黃色變?yōu)槌壬?。添加完成后，將反?yīng)混合物在-45°C下再攪拌25分鐘。處理：將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液（200mL）中，并用Et2O（5 x 75mL）萃取。然后將合并的有機層用MgSO4干燥并真空濃縮。純化：在具有以下財產(chǎn)的柱上對粗產(chǎn)物進行柱色譜（己烷：EtOAc=9:1）：直徑=5.0 cm，填充長度=30 cm，粒徑=45 mL。產(chǎn)物為淡黃色晶體7-溴吲哚：4.17 g（72%）。7-溴-1H-吲哚（S-2），產(chǎn)率4.17g（72%）。M、 p.=43-44°C（點燃3 43-44°）。合成路線如圖1所示。

圖2 7-溴吲哚的合成路線[3]。

將7-borylidol（1.00 mmol）溶于甲醇（12 mL）中。將CuBr2（670 mg，3.00 mmol，3.00當(dāng)量）溶解在H2O（12 mL）中。向MeOH溶液中加入CuBr2水溶液。在80°C下加熱混合物4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用Et2O稀釋混合物。分離圖層。用Et2O萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層。用MgSO4干燥合并的有機層。過濾合并的有機層。在真空下濃縮合并的有機層。通過柱色譜（80:20己烷：乙酸乙酯）純化殘余物得到7-溴吲哚。合成路線如圖2所示。

圖3 7-溴吲哚的合成路線。

向手套箱內(nèi)的干燥小瓶中加入[Ru（對cymene）Cl2]2（6.0 mg，0.010 mmol，0.010當(dāng)量）、吲哚（117 mg）、二乙基硅烷（132 mg，1.50 mmol，1.50當(dāng)量）和甲苯（0.5 mL）。在室溫下攪拌混合物2小時，通過GC監(jiān)測吲哚完全轉(zhuǎn)化為N-甲硅烷基吲哚。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。向小瓶中加入[Ir（cod）Cl]2（1.7 mg，0.0025 mmol，0.0025當(dāng)量）、dtbpy（1.4 mg，0.0050 mmol，0.005當(dāng)量）、B2pin2（1.00 mmol）、HBpin（0.008 mL，0.05 mmol，0.05當(dāng)量）和THF（1 mL）。在80°C下加熱反應(yīng)混合物。4小時后，通過GC監(jiān)測N-二乙基甲硅烷基吲哚的完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在40°C的高真空下從反應(yīng)混合物中除去揮發(fā)性物質(zhì)。將反應(yīng)混合物溶解在2 mL THF中。向混合物中加入0.5mL 3M NaOAc（水溶液）。在室溫下攪拌混合物6小時。脫硅完成后，用Et2O和H2O稀釋反應(yīng)混合物。分離水層。用Et2O萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層。用MgSO4干燥有機層。過濾有機層。在真空下濃縮有機層。通過柱色譜（85:15己烷：乙酸乙酯）純化殘留物7-溴吲哚。合成路線如圖3所示。

用途

7-溴吲哚多作為糖基化試劑參與多種有機反應(yīng)。例如： 7-溴吲哚與芳基乙基哌嗪的氨基羰基化提供了CNS活性苯丙胺衍生物。其成功地進行了鈀催化的無保護溴吲哚的羰基化反應(yīng)[4]。

參考文獻

[1] 不公告發(fā)明人. 一種7-溴吲哚衍生物的制備方法[P]. 湖南：CN107286073A,2017-10-24.

[2] G.M. Carrera, G.S. Sheppard, SYNTHESIS OF 6-ARYLINDOLE AND 7-ARYLINDOLE VIA PALLADIUM-CATALYZED CROSS-COUPLING OF 6-BROMOINDOLE AND 7-BROMOINDOLE WITH ARYLBORONIC ACIDS, SYNLETT (1) (1994) 93-94.

[3] Marzabadi, Mohammad R.; et al. Preparation of substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists. United States, US6727264 B1 2004-04-27.

[4] Marineau, Jason J.; et al. Preparation of inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (CDK7). World Intellectual Property Organization, WO2018013867 A1 2018-01-18.

[5] K. Kumar, A. Zapf, D. Michalik, A. Tillack, T. Heinrich, H. Bottcher, M. Arlt, M. Beller, Palladium-catalyzed carbonylation of haloindoles: No need for protecting groups, ORGANIC LETTERS 6(1) (2004) 7-10.