背景技術(shù)

雙嘧達莫作為一種心血管疾病藥物已有廣泛的研究與應(yīng)用。研究顯示，雙嘧達莫具有擴張血管，抑制血小板聚集及粘附，具有抗血栓形成作用，是一種冠脈擴張藥，能增強冠脈血流量，具有抗心絞痛的藥物。此外，可用于人工心臟瓣膜或人工血管移植術(shù)后預(yù)防血栓生成，心肌梗死后2級預(yù)防，缺血性腦血管病等疾病，市場需求量非常大。專利CN201710181033.4中一種引入催化劑優(yōu)化合成雙嘧達莫的新工藝，5-氨基乳清酸作為其合成的關(guān)鍵中間體，使得優(yōu)化后的反應(yīng)方案，產(chǎn)率得到提高，成本降低，環(huán)境友好，符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。

制備方法

(a)在500ml三口燒瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0g,79.4mmol)，AIBN(偶氮二異丁腈,0.26g,1.6mmol)，醋酸鈷(0.28g,1.6mmol)，冰醋酸250ml，通入氧氣(流速為6-10m/s,管徑面積為9X10^-6m²)，加熱至80℃反應(yīng)15小時，反應(yīng)結(jié)束后，倒入飽和食鹽水中，減壓抽濾后，烘干，重結(jié)晶(良溶劑氯仿，不良溶劑甲醇)得到白色固體11.4g，產(chǎn)率為92.0%。

(b)在500ml的三口燒瓶里，依次加入2,6-二氧代-1,3,5-三氫嘧啶-4-羧酸(11.4g,73.1mmol)，NaOH水溶液125ml(500g氫氧化鈉+1500g純凈水)，攪拌3h；

(c)在500ml的三口燒瓶里加入硝酸，用液氮冷卻零下25℃，然后慢慢的將(b)的反應(yīng)液加入到三口燒瓶里，邊加邊攪拌，添加完畢后，滴加1ml的濃硫酸，再繼續(xù)攪拌2h，升溫至30-45℃繼續(xù)攪拌3-5h，反應(yīng)結(jié)束后，倒入飽和食鹽水中，析出白色固體，減壓抽濾后，烘干，重結(jié)晶(良溶劑氯仿，不良溶劑甲醇)得到白色固體13.0g，產(chǎn)率為88.6%。

(d)將底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-羧酸(13.0g,64.7mmol)，活化后的銅粉(8.28g,129.4mmol)，加入到500ml干燥的兩口燒瓶里，加入稀鹽酸200ml(體積比濃鹽酸:水=1:10)作為反應(yīng)溶劑，氮氣保護下，加熱至40℃反應(yīng)13h，反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，旋蒸出溶劑后，得到5-氨基乳清酸，直接用于下一步。

參考文獻

[1]大連萬福制藥有限公司. 一種引入催化劑優(yōu)化合成雙嘧達莫的新工藝:CN201710181033.4[P]. 2017-07-14.