背景及概述^[1][2]

7-鹵代吲哚包括7-氟吲哚、7-氯吲哚、7-溴吲哚，是一類重要的吲哚化合物，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、較強(qiáng)的生物活性和藥理活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥以及有機(jī)合成領(lǐng)域。7-鹵代吲哚可用于合成治療糖尿病高血糖癥的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、治療關(guān)節(jié)炎的β-胰蛋白酶抑制劑、治療肥胖癥的蛋白偶聯(lián)受體GPR119激動(dòng)劑、治療神經(jīng)性疼痛的大麻素CB1受體激動(dòng)劑等多種藥物和殺菌劑等。合成吲哚骨架的反應(yīng)有很多，但制備7-鹵代吲哚的反應(yīng)相對較少。

目前報(bào)道的制備7-鹵代吲哚的方法主要有：1）吲哚合成法1，2-鹵代硝基苯與三倍量乙烯基格式試劑在-78℃直接反應(yīng)制備7-鹵代吲哚，該法反應(yīng)溫度極低，條件苛刻；2）吲哚合成法2，以3-鹵代鄰硝基甲苯與DMF-DMA經(jīng)縮合、還原及分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)制備7-鹵代吲哚，但原料3-鹵代鄰硝基甲苯相對較貴；3）吲哚為原料制備法，吲哚與甲酸及1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺經(jīng)酰基化、鉈化、鹵代、堿水解、脫氫反應(yīng)后制備得7-鹵代吲哚，但鉈化合物劇毒，且反應(yīng)步驟過于繁瑣，收率低；4）Sugasawa合成法，苯胺與氯乙腈經(jīng)佛克烷基化、還原關(guān)環(huán)合成7-鹵代吲哚，但氯乙腈極毒危險(xiǎn)。

另外還有通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)、Sonogashira偶聯(lián)、微波反應(yīng)法制備7-鹵代吲哚，但普遍使用劇毒品作為原料，工藝路線較復(fù)雜，不宜推廣。

應(yīng)用^[2]

7-溴吲哚可用于有機(jī)合成，其應(yīng)用舉例如下：制備7-溴吲哚衍生物叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸，化合物叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。

目前叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。有研究公開了以7-溴吲哚為起始原料，經(jīng)過傅克反應(yīng)、酰胺化、還原、叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該化合物是重要的醫(yī)藥中間體。具體步驟如下：

1)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的合成，把40g 7-溴吲哚加入到450ml無水二氯甲烷中，加入15g三氯化鋁，再加入70g草酰氯，加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，再加入水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到47g 2- (7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯。

2)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成，45g2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯加入到100ml水與500ml氨水的混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得32g 2- (7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。

3)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺的合成，把30g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺加入到200ml無水四氫呋喃中，加入17g四氫鋁鋰，加熱回流攪拌8小時(shí)，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液，加入乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺。

4)叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成，把15g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺加入到150ml二氯甲烷中，加入18g二碳酸二叔丁酯，再加入0.5g 4-二甲胺基吡啶，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，濃縮除去二氯甲烷，剩余物上硅膠柱分離得12g叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸。

制備^[1]

以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅，再經(jīng)硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚，合成路線如圖所示。由價(jià)格相對較低的靛紅還原制備吲哚的工藝，目前尚未見報(bào)道。該工藝具有原料成本低，反應(yīng)條件溫和，收率較高，操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，適合批量制備7-鹵代吲哚，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

1) N-（2-溴苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺（3c）的合成

向100mL帶攪拌的四口燒瓶中，依次加入25mL水，10mL（0.12moL）濃鹽酸，0.09moL鄰溴代苯胺（11.48g）制得鄰鹵代苯胺鹽酸鹽備用。在另一250mL四口燒瓶中加入100mL水，71.60g（0.50moL）無水硫酸鈉，攪拌升溫至35 ℃ 溶解后，加入16.50g（0.10moL）水合氯醛，滴加入上述鄰鹵代苯胺鹽酸鹽，最后加入20.00g（0.29moL）鹽酸羥胺。加料畢，攪拌加熱反應(yīng)，80℃反應(yīng)約3h，薄層色譜（TLC）監(jiān)控。反應(yīng)畢，反應(yīng)液冷卻至0℃后，過濾，洗滌，干燥，化合物3c。酸性濾液在下一批次投料中替代水循環(huán)套用。12.58g黃色粉末狀固體N-（2-氯苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺，收率70.37％，含量98.44％，熔點(diǎn)150～151 ℃。

2)  7-鹵代靛紅（4c）的合成

在250mL四口燒瓶中，將0.05moL　N-（2-溴代苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺（9.93g　3c）分批加入至20mL濃硫酸中，加料過程溫度控制在60～70℃，加料畢，升溫至80℃攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)畢，在劇烈攪拌下將反應(yīng)液倒入200g碎冰中淬滅，攪拌1h后，過濾、干燥得7-鹵代靛紅8.46g 淡黃色固體，收率93.49％，含量98.64％，熔點(diǎn)186～187℃。

3) 7-溴吲哚（1c）的合成

將0.024moL　7-溴代靛紅（4.34g）和2.72g（0.072moL）硼氫化鈉置于一干燥四口燒瓶中，冷卻至-10℃以下，攪拌下向其中緩慢滴加40mL干燥的四氫呋喃和7.66g（0.054moL）三氟化硼乙醚，整個(gè)過程控制溫度不超過-5℃，TLC監(jiān)控，反應(yīng)10h，反應(yīng)畢，向其中緩慢滴入6.60g硫酸氫鈉和70mL水組成的水溶液淬滅（注意防止爆沸），混合液經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，異丙醇重結(jié)晶后，得7-溴代吲哚（1c）2.69g白色針狀固體，收率73.96％，含量99.24％，熔點(diǎn)57～58 ℃。

主要參考資料

[1] 劉長春, 程進(jìn), 蔣若愚, 等. 7-鹵代吲哚的合成工藝研究[J]. 精細(xì)石油化工, 2018 (2018 年 03): 39-45.

[2] CN201610208216.6 一種7-溴吲哚衍生物的制備方法