背景及概述[1][2]
鹽酸伊立替康（Irinotecan Hydrochloride，CPT-11）是日本Daiichi Seiyaku 公司和Yakult Honsha 公司聯(lián)合開發(fā)的最具代表性的水溶性喜樹堿類衍生物，商品名為開普拓。自1994在日本首次上市以來，大規(guī)模的臨床表明鹽酸伊立替康對多種腫瘤如結腸癌、小細胞肺癌、直腸癌、白血病等都有明顯的抑制作用，而且對氟尿嘧啶耐藥的病例仍有效。因此鹽酸伊立替康引起了全世界的廣泛關注。
制備[1]
鹽酸伊立替康的制備方法，包括如下步驟：
a）4-哌啶基哌啶與碳酸二甲酯碳酸二甲酯在偶極非質(zhì)子溶劑中反應生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；
b）4-哌啶基哌啶碳酸甲酯與7-乙基-10-羥基喜樹堿在非極性溶劑中反應生成伊立替康單體；
c）伊立替康單體加水溶解后加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3～4，加入水體積4倍量的丙酮，析晶、過濾、真空干燥得到鹽酸伊立替康成品。
藥理作用 [2]
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓樸異構酶1結合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋；伊立替康及其活性代謝物SA-38可與拓樸異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。現(xiàn)有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓樸異構酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯(lián)復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。
藥代動力學[2]
文獻報導，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6～12小時，活性代謝產(chǎn)物SN-38的消除半衰期為10～20小時。因為其內(nèi)酯和羥基酸是化學平衡的，故活性內(nèi)酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。在50～350 mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關系；SN-38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內(nèi)靜脈注射滴注本品后1小時內(nèi)，活性代謝產(chǎn)物SN-38達到濃度。伊立替康與血漿蛋白的結合率為30～68%，明顯低于SN-38與血漿蛋白的結合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1/50～1/100（由體內(nèi)細胞毒性檢測）。體內(nèi)分布不明；藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄；伊立替康為11%～20%，SN-38﹤1%，SN-38糖甙約3%。給藥48小時后膽汁蓄積和經(jīng)尿排泄的約25%～50%。
臨床應用和適應癥[2]
用于成人轉移性大腸癌的治療，對于經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者，本品可作為二線治療。
不良反應[2]
1.胃腸道：
遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是本品的劑量限制性毒性反應。在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20%發(fā)生嚴重腹瀉。出現(xiàn)次稀便的中位時間為滴注本品后第5天。有個別病例出現(xiàn)偽膜性結腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。
惡心與嘔吐：使用止吐藥后10%患者仍發(fā)生嚴重惡心及嘔吐。
其他胃腸道反應：腹瀉及/或嘔吐伴隨脫水癥狀已有報導。少于10%的患者發(fā)生與本品治療有關的便秘。少見發(fā)生腸梗阻報道。
其他輕微反應如：厭食、腹痛及黏膜炎。
2.血液學：
中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。78.7%的患者均出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者（中性粒細胞計數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評價的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)<1000/mm3，其中7.6% 中性粒細胞計數(shù)<500/mm3，中性粒細胞減少癥是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復正常。 6.2%的患者（按周期為1.7%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，2例死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100000/mm3），（其中0.9%血小板<50000/mm3，按周期為0.2%）。幾乎所有患者均在第22天恢復。在上市后使用中，曾報道一例因抗血小板抗體導致外周血小板減少癥的病例。
3.急性膽堿能綜合征：
9%的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，如用藥后個24小時內(nèi)發(fā)生：腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上癥狀于阿托品治療后消失。
4.其他作用：
早期的反應如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。少于10%的患者出現(xiàn)嚴重乏力，其與使用本品的確切關系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆的。
12%的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱。輕度皮膚反應，變態(tài)反應及注射部位的反應盡管不常見，但也有報道。
5.實驗室檢查：
血清中短暫、輕至中度氨基轉移酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%（指在無進展性肝轉移的患者）。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。
主要參考資料
[1] CN201210073544.1 鹽酸伊立替康的制備方法
[2] 鹽酸伊立替康注射液說明書