背景及概述^[1]

泰妙菌素是十大獸用抗生素之一，其抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，主要抗革蘭氏陽性菌，對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、支原體、豬胸膜肺炎放線桿菌、豬密螺旋體痢疾等有較強(qiáng)的抑制作用；對(duì)支原體的作用強(qiáng)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物。泰妙菌素在動(dòng)物體內(nèi)吸收迅速， 血藥濃度高，體內(nèi)分布廣，且殘留較低。它主要被用于防治雞慢性呼吸道病、豬支原體肺炎、 放線菌性胸膜肺炎和密螺旋體性痢疾等。在低劑量使用時(shí)，可以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，提高飼料利 用率。該藥已在全球廣泛使用，并被推薦為控制豬支原體感染的首選藥物，市場(chǎng)需求量大。

合成方法^[1]

CN201510231192.1提供一種環(huán)境友好、成本低、操作簡(jiǎn)便的泰妙菌素合成方法。

1、向?qū)谆交撬峤囟虃?cè)耳素酯(B)的甲基異丁基酮溶液中加入對(duì)甲基苯磺酸截短側(cè)耳素酯摩爾量1.0～1.3倍的硫脲，50～100℃反應(yīng)0.5～3小時(shí)，再加入對(duì)甲基苯磺酸截短側(cè)耳素酯摩爾量0.05～0.5倍的焦亞硫酸鈉和質(zhì)量0.5～2倍的蒸餾水，50～100℃反應(yīng) 0.5～3小時(shí)，除去水層，得硫代截短側(cè)耳素(D)的甲基異丁基酮溶液，其反應(yīng)路線如下所示：

2、向步驟1得到的硫代截短側(cè)耳素的甲基異丁基酮溶液中加入二乙氨基乙烷衍生 物的鹽(E)、堿和蒸餾水，其中二乙氨基乙烷衍生物的鹽、堿的加入量分別為步驟1中對(duì)甲基 苯磺酸截短側(cè)耳素酯摩爾量的1.0～1.4倍、0.5～3.0倍，蒸餾水的加入量為步驟1中對(duì)甲基苯磺酸截短側(cè)耳素酯質(zhì)量的0.5～4倍，20～100℃反應(yīng)0.5～4小時(shí)，除去水層，減壓濃縮至 干，得到泰妙菌素(A)，其反應(yīng)路線如下所示：

上述步驟2中，所述的二乙氨基乙烷衍生物的鹽為二乙氨基乙烷衍生物的鹽酸鹽、 氫溴酸鹽或硫酸氫鹽，具體如二乙氨基乙烷衍生物的鹽為2-二乙氨基-1-氯乙烷鹽酸鹽、2- 二乙氨基-1-溴乙烷氫溴酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽、甲磺酸-2-二乙氨基 乙酯鹽酸鹽、2-二乙氨基-1-氯乙烷硫酸氫鹽中的任意一種。上述步驟2中，所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

本發(fā)明的有益效果如下：

1、本發(fā)明在合成泰妙菌素的過程中避免了使用氣味難聞的二乙氨基乙硫醇，而通過硫代截短側(cè)耳素與二乙氨基乙烷衍生物的鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)生成泰妙菌素。

2、本發(fā)明在硫代截短側(cè)耳素的制備中采用甲基異丁基酮為溶劑，直接利用由截短側(cè)耳素與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)生成的對(duì)甲基苯磺酸截短側(cè)耳素酯的甲基異丁基酮溶液，不經(jīng)分離在其中進(jìn)行硫代截短側(cè)耳素的合成反應(yīng)；得到的硫代截短側(cè)耳素的甲基異丁基酮溶 液不經(jīng)分離進(jìn)而直接用于與二乙氨基乙烷衍生物的鹽反應(yīng)生成泰妙菌素。整個(gè)過程不需進(jìn)行各步生成物的分離與溶劑更換，使泰妙菌素合成的整個(gè)過程變得非常方便。

3、本發(fā)明在泰妙菌素的生成反應(yīng)中，利用廉價(jià)的氫氧化鈉或氫氧化鉀為縛酸劑，在含水條件下進(jìn)行反應(yīng)，使過程具有操作簡(jiǎn)單、成本低的優(yōu)點(diǎn)。

制劑^[2-3]

一、泰妙菌素微囊制劑的制備方法的具體步驟如下：

(1)將泰妙菌素粉末加入到含有質(zhì)量百分?jǐn)?shù)2.5～10％的硬脂酸鎂和1～2％的三聚 甘油單硬脂酸酯的氫化植物油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑴囟瓤刂圃?0～80℃，泰妙菌 素粉末與含有硬脂酸鎂和三聚甘油單硬脂酸酯的氫化植物油的重量比為 1～2:1～8；

(2)將步驟(1)所得物料加入4倍體積的含有質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.5～1％殼聚糖、 0.2％果膠和1～1.5％吐溫80的水溶液中，在70～80℃溫度條件下充分?jǐn)嚢杈鶆蚝螅鸩浇档蜏囟戎敝寥芤褐形龀霭咨w粒，然后繼續(xù)攪拌至不再有白色顆粒析出；

(3)將步驟(2)所得物料經(jīng)篩網(wǎng)過濾脫水，再低溫真空干燥后制成泰妙菌素微 囊制劑。

二、泰妙菌素堿油膏的制備方法，包括以下步驟：

（1） 取泰妙菌素堿溶液，加水，然后用酸調(diào)節(jié)pH至3.0-5.0，靜置分層后分出水相用于下一步，有機(jī)相回收溶劑回用；

（2） 向水相中加入酮，然后用堿調(diào)節(jié)pH至12.0-13.0，靜置分層后取酮相，即為純化的泰妙菌素堿溶液；

（3） 將純化的泰妙菌素堿溶液升溫至70~80℃，進(jìn)行真空濃縮，得濃縮液；

（4） 將濃縮后的泰妙菌素堿溶液降至10~20℃，加入沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯，攪拌至沒食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解;

（5） 將泰妙菌素堿溶液繼續(xù)降溫至0~5℃并保溫2~3h，即得泰妙菌素堿油膏。

主要參考資料

[1] CN201510231192.1 泰妙菌素的合成方法

[2] CN201410155930.4 一種泰妙菌素微囊制劑的制備方法

[3] CN201210582392.8 一種泰妙菌素堿油膏及其制備方法