背景及概述

2,5-二氟苯肼鹽酸鹽是制備新型除草劑唑酮草酯的關(guān)鍵中間體, 唑酮草酯( Carfentrazone-ethyl) 是由美國FMC 公司研發(fā)的三唑啉酮類觸殺型除草劑, 具有低毒 、用量少、除草快 、殺草譜廣、選擇性好且不易產(chǎn)生抗性的特點(diǎn), 除草效果優(yōu)于以往的磺酰脲類等常規(guī)除草劑。2,5-二氟苯肼鹽酸鹽英文名稱：2,5-Difluorophenylhydrazine hydrochloride，CAS號(hào)：175135-73-6，分子式：C6H7ClF2N2，分子量：180.583。

制備

2,5-二氟苯肼鹽酸鹽可由對(duì)氟苯胺(2)經(jīng)重氮化形成重氮鹽3后再還原得到。還原3時(shí)可采用略過量的氯化亞錫濃鹽酸飽和溶液在－10℃左右進(jìn)行；也可以將3用亞硫酸氫鈉先形成對(duì)氟苯肼N,N-二磺酸鹽(4)，再經(jīng)鹽酸水解得到2,5-二氟苯肼鹽酸鹽。前法收率64％ [1] ，但反應(yīng)需低溫，試劑較昂貴，污染嚴(yán)重。后法收率可達(dá)86.5％，但需用NaOH 調(diào)至pH 6～7，若控制不好則有瀝青狀副產(chǎn)物產(chǎn)生，且制備過程中需多次升溫和控溫進(jìn)行反應(yīng)，操作繁瑣。本文按后法操作時(shí)發(fā)現(xiàn)，將重氮鹽滴入飽和亞硫酸氫鈉溶液中后，溶液pH已經(jīng)為2,5-二氟苯肼鹽酸鹽，只需將反應(yīng)液升溫至回流后保溫一段時(shí)間即有2,5-二氟苯肼鹽酸鹽析出，收率達(dá)92.3％。避免了pH 的調(diào)節(jié)和加酸水解等操作，方法簡便，適于放大生產(chǎn)。2,5-二氟苯肼鹽酸鹽的合成路線圖如下圖：

圖1 2,5-二氟苯肼鹽酸鹽的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

2,5-二氟苯胺重氮鹽的制備( 重氮化反應(yīng))

向裝配有機(jī)械攪拌 、溫度計(jì)、回流冷凝管的 100ml 四口燒瓶中依次加入 10 g( 0.0687 mol)2,5-二氟苯胺, 10 g 冰乙酸, 加熱升溫至 60 ℃, 慢慢滴入25 g( 0.241 mol) 濃鹽酸, 反應(yīng)放熱, 保持溫度穩(wěn)定在 60～ 65 ℃之間, 0.5 h 滴完后于 60～ 65 ℃攪拌反應(yīng) 2 h 。保溫結(jié)束后撤去熱源, 冷卻到室溫, 有大量的2,5-二氟苯胺鹽酸鹽晶體析出, 加入 0.3 g 的PEG-400, 冰鹽 浴降溫到 -5 ℃, 緩 慢滴加 5 g( 0.0721mol) 亞硝酸鈉溶于 10 g 水中配成的溶液,控制滴加速度, 使反應(yīng)溫度不超過 0 ℃, 0 .5 ～ 1 h內(nèi)滴完, 滴加完畢后 -5～ 0 ℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng) 1 h, 反應(yīng)液留待下步使用。

2,5-二氟苯肼磺酸鹽的制備( 還原、酸析反應(yīng))

向裝配機(jī)械攪拌、溫度計(jì) 、回流冷凝管的另一250 mL 四口燒瓶中依次加入亞硫酸氫鈉 16 g( 0.151 mol) 、水 32 g, 攪拌使固體完全溶解 。然后冰浴降溫到 10 ℃以下, 滴加上一步反應(yīng)制得的重氮液, 30 min 內(nèi)滴完, 同時(shí)滴加 40 %( 質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 氫氧化鈉溶液( 約需 30 g) , 控制 pH 在 6 ～ 7 左右 。滴完后在10 ℃以下攪拌1 h, 升溫至 75 ℃再反應(yīng) 1 h,加入 2 g 活性炭再攪拌 30 min, 過濾, 濾液重新加入到燒瓶中, 升溫到 70 ℃滴加 25 g( 0.241 mol) 濃鹽酸, 約 30 min 滴完, 滴畢升溫到 85 ℃保溫反應(yīng) 2 h,反應(yīng)結(jié)束后降溫至 10 ℃結(jié)晶 2 h, 過濾, 濾餅以 30mL 乙酸乙酯分兩次洗滌 、干燥, 得銀白色2,5-二氟苯肼鹽酸鹽晶體 12 g 。

2,5-二氟苯肼的制備( 堿解反應(yīng))

向裝配機(jī)械攪拌 、溫度計(jì) 、回流冷凝管的 250mL 四口燒瓶中依次加入2,5-二氟苯肼鹽酸鹽 12g 、水 60 g, 攪拌下逐漸升溫到 60 ℃, 滴加 20%( 質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 氫氧化鈉溶液, 使溶液的 pH 在 8-9 之間,保溫 1 h 后再降溫至室溫, 逐漸析出固體得2,5-二氟苯肼 8.5 g, 含量 ≥96 .0%, 按2,5-二氟苯胺計(jì),收率≥74.0% 。熔點(diǎn)儀測定產(chǎn)品熔點(diǎn)為 58 ～ 60 ℃( 文獻(xiàn)值 [1] 57～ 63 ℃) 。

結(jié)果與討論

助溶劑對(duì)2,5-二氟苯肼收率的影響

2,5-二氟苯胺鹽酸鹽在水中溶解度較小, 在鹽酸中進(jìn)行重氮化反應(yīng)過程中會(huì)生成許多不溶性的雜質(zhì), 從而導(dǎo)致反應(yīng)收率的降低 。為增加鹽酸鹽的溶解度減少雜質(zhì)的生成, 研究分別選用水 、乙醇、冰乙酸為助溶劑, 考察助溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果可以看出, 使用冰乙酸作為助溶劑的2,5-二氟苯肼的得率較高 。芳環(huán)上含有氟氯兩個(gè)鹵原子的2,5-二氟苯胺的堿性較弱, 其鹽酸鹽在鹽酸中溶解度較低, 已溶解的胺鹽有相當(dāng)?shù)囊徊糠质且杂坞x胺的形式存在的, 因此重氮化反應(yīng)的速度較快。但反應(yīng)生成的重氮鹽容易和尚未重氮化的游離胺發(fā)生作用, 生成不溶于水的重氮氨基化合物或氨基偶氮化合物等副產(chǎn)物。將大量的水或乙醇加入到濃鹽酸中實(shí)際上相當(dāng)于將濃鹽酸稀釋, 降低了鹽酸的濃度, 使得2,5-二氟苯胺與鹽酸成鹽不充分, 從而導(dǎo)致體系中有相當(dāng)數(shù)量的游離胺存在, 而冰乙酸屬于有機(jī)酸, 可與體系中少量游離的2,5-二氟苯胺結(jié)合成鹽,減少了副反應(yīng)發(fā)生,有利于重氮化反應(yīng)的進(jìn)行。

催化劑的用量對(duì)2,5-二氟苯肼收率的影響

2,5-二氟苯胺的鹽酸鹽在水中溶解度較低, 盡管采用了助溶劑增加了溶解度, 但是降溫到 -5 ℃后依然有大量的鹽酸鹽晶體析出, 此時(shí)反應(yīng)液為固液兩相非均相體系。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 向反應(yīng)體系中加入PEG-400, 使得鹽酸鹽在溶液中的分散性增加, 從而加快反應(yīng)速度和促使重氮化反應(yīng)完全, 并可減少不溶性雜質(zhì)的生成, 提高了反應(yīng)的收率, 產(chǎn)品收率隨著催化劑用量的增加而提高。 用量太少起不 到催化的效果, 當(dāng)PEG-400 加入量為2,5-二氟苯胺質(zhì)量的3 %時(shí)收率較好, 再增加催化劑用量收率無明顯提高。

結(jié)論

以2,5-二氟苯胺為原料, 在 3 倍量的濃鹽酸中, 冰乙酸為助溶劑, 并加入 3%原料質(zhì)量的 PEG-400 作為相轉(zhuǎn)移催化劑, 用原料 1.05 倍摩爾量的亞硝酸鈉( 配制成水溶液) -5 ～ 0 ℃條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)1 h ;以亞硫酸氫鈉為還原劑, 重氮液 75 ℃還原反應(yīng) 1h, 所得的還原產(chǎn)物在 85 ℃條件下用濃鹽酸酸析反應(yīng) 2 h, 制備得到2,5-二氟苯肼鹽酸鹽;最后以氫氧化鈉堿解2,5-二氟苯肼鹽酸鹽即可得2,5-二氟苯肼, 含量 ≥96%( HPLC) , 收率 ≥74%( 以2,5-二氟苯胺計(jì)) 。相轉(zhuǎn)移催化法合成2,5-二氟苯肼的工藝路線收率較為理想, 可操作性強(qiáng), 符合我國當(dāng)前實(shí)際的裝備和生產(chǎn)水平的要求, 具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1] Pegurier C, Collart P, Danhaive P, etal .Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[ J] , 2007, 17( 15) :4228-4231