背景及概述[1][2]
阿昔洛韋（ACV），又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，英文名acyclovir，化學(xué)名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥(niǎo)嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國(guó)首先合成應(yīng)用， 現(xiàn)在已被列入我國(guó)國(guó)家基本治療藥物，市場(chǎng)需求量大。該藥對(duì)I 型及II 型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類藥物還可以應(yīng)用于抗HIV 病毒。阿昔洛韋為一種合成的嘌呤核苷類似物。主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染，為治療 HSV腦炎的首選藥物，減少發(fā)病率及降低死亡率均優(yōu)于阿糖腺苷。還可用于帶狀皰疹， EB病毒，及免疫缺陷者并發(fā)水痘等感染。局部?jī)H用于皮膚，阿昔洛韋的皮膚吸收較少。
制備[1]
關(guān)于阿昔洛韋的合成方法和生產(chǎn)工藝的研究一直受到人們的重視， 至今已有多種合成方法：
1) 以2-氯-6-碘嘌呤為原料，先與三甲基硅氧乙基碘甲醚縮合生成2-氯-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤，再在K2CO3作用下使6 位碘被氧雜化，加壓使2 位氯氨化得產(chǎn)品，總收率60%。該工藝在第1 步中要求-78 ℃的低溫和嚴(yán)格無(wú)水條件。
2) 以2,6,9 位硅烷化的鳥(niǎo)嘌呤為原料，與2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酯（OBDDA），在碘和磷酸鹽的催化下縮合成為9-位取代的產(chǎn)物，然后再水解得產(chǎn)物，收率35%，收率較低。
3) 以鳥(niǎo)嘌呤為原料，先經(jīng)過(guò)乙?；蒒2,N9-雙乙酰鳥(niǎo)嘌呤（DAG），然后與2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酯縮合生成雙乙酰阿昔洛韋（DACV），再水解得目標(biāo)產(chǎn)物，但在縮合過(guò)程中會(huì)生成7 位雙乙酰阿昔洛韋（7-DACV），增加產(chǎn)品純化難度，影響產(chǎn)品收率的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。
4) 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，經(jīng)硅烷化后，與乙酰溴代甲氧乙酯縮合， 水解得目標(biāo)產(chǎn)物， 收率64%。要用到劇毒試劑Hg(CN)2，對(duì)環(huán)境和工人危害較大。
雖然阿昔洛韋的生產(chǎn)工藝日漸成熟，非常遺憾的是，現(xiàn)有工藝普遍還存在以下問(wèn)題：原料價(jià)格昂貴，用到有毒試劑，反應(yīng)條件要求苛刻，產(chǎn)品品質(zhì)低、收率低，產(chǎn)品分離純化困難等。以上弊端使得阿昔洛韋原料藥的合成工藝難于工業(yè)化生產(chǎn)。
CN201310696447.2克服已有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)阿昔洛韋原料藥的合成工藝。為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用鳥(niǎo)嘌呤核苷作為起始原料，依次經(jīng)過(guò)?；?、縮合、氨解反應(yīng)制得高質(zhì)量的阿昔洛韋原料藥，具體技術(shù)方案如下：
a) 二乙酰鳥(niǎo)嘌呤的合成
將鳥(niǎo)嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反應(yīng)釜中，升溫至110℃—120℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束降溫。減壓蒸餾出部分反應(yīng)液。降溫，放料離心分離，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鳥(niǎo)嘌呤。硼酸與鳥(niǎo)嘌呤核苷的重量比優(yōu)選1:0.001～0.01。
b) 二乙酰阿昔洛韋的制備
將甲苯、二乙酰鳥(niǎo)嘌呤、催化劑投入反應(yīng)釜內(nèi)，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續(xù)保溫回流，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，蒸出反應(yīng)部分反應(yīng)液，降溫，離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品。將粗品和甲醇投入反應(yīng)釜內(nèi)，回流洗滌，降溫，離心分離得到二乙酰阿昔洛韋，含量大于99.3%。所使用的催化劑為無(wú)水氯化鋅、三氯化鋁、萘磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸中的一種或兩種。
c) 阿昔洛韋的合成
將二乙酰阿昔洛韋和氨水加入到反應(yīng)釜中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過(guò)濾，得到阿昔洛韋原料藥，含量大于99.5%。
與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明有如下特點(diǎn)：本發(fā)明采用鳥(niǎo)嘌呤核苷作為起始原料，原料廉價(jià)易得，來(lái)源穩(wěn)定，工藝簡(jiǎn)單，毒性小，操作安全簡(jiǎn)便， 三廢少，污染小，收率高，達(dá)到78.8%以上，產(chǎn)品易于純化，能很好地應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
藥理作用[2]
阿昔洛韋為抗病毒藥。體外對(duì)單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等具抑制作用。本品進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過(guò)二種方式抑制病毒復(fù)制：干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制。在DNA多聚酶作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。本品對(duì)病毒有特殊的親和力，但對(duì)哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞毒性低。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化測(cè)定有致癌報(bào)道，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)致癌依據(jù)。某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示高濃度藥物可致突變，但無(wú)染色體改變的依據(jù)。本品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動(dòng)物睪丸萎縮和精子數(shù)減少，藥物能通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎無(wú)影響。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進(jìn)食對(duì)血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道黏膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過(guò)胎盤。每4小時(shí)口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度(Cmax)分別為0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白結(jié)合率低(9%～33%)。在肝內(nèi)代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經(jīng)尿排泄。血消除半衰期(tl/2β)約為2.5小時(shí)。肌酐清除率50～80ml/分鐘和15～50ml/分鐘時(shí)，血消除半衰期(tl/2β)分別為3.0小時(shí)和3.5小時(shí)。無(wú)尿者的血消除半衰期(tl/2β)長(zhǎng)達(dá)19.5小時(shí)，血液透析時(shí)降為5.7小時(shí)。本品主要經(jīng)腎由腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經(jīng)糞便排泄率低于2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時(shí)約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少。
臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥[2]
純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發(fā)和復(fù)發(fā)病例，對(duì)反復(fù)發(fā)作病例口服本品用作預(yù)防。狀皰疹：用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。
主要參考資料
[1] CN201310696447.2 一種阿昔洛韋的制備方法
[2] 阿昔洛韋分散片說(shuō)明書