介紹

替米沙坦甲酯的化學(xué)式為C34H32N4O2，外觀為白色至淺黃色粉末。它是由替米沙坦和甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到。

替米沙坦甲酯

上游產(chǎn)品

替米沙坦甲酯的上游產(chǎn)品替米沙坦(Telmisartan)，英文商品名為Micardis， 化學(xué)名為：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二聯(lián)苯基]-2-羧酸，CAS號：144701-48-4。替米沙坦是由德國Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發(fā)，于1999年首次在美國上市，2000年在澳大利亞、比利時(shí)、英國上市，2002年在我國進(jìn)口上市。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(ATⅠ型)拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓，既可以單獨(dú)使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用。2012年替米沙坦被批準(zhǔn)用于年齡55歲及以上，存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死、卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這是我國同類別血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)此項(xiàng)適應(yīng)證的治療藥物[1]。

替米沙坦是替米沙坦甲酯的上游產(chǎn)品。它的合成方法有很多種，采用雙咪唑與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯(R=CH3、C2H5)經(jīng)親核取代反應(yīng)得到替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)，再水解脫保護(hù)得到產(chǎn)品。同時(shí)文獻(xiàn)(J.Med.Chem， 1993，36(25):4040-4051)報(bào)道了雙咪唑與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-叔丁酯反應(yīng)，然后水解得到產(chǎn)品。上述方法合成路線較短，后處理簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。WO2004/087676專利主要保護(hù)的是雙咪唑與2-氰基-4′-鹵代甲基聯(lián)苯經(jīng)縮合、高溫水解制得產(chǎn)品。和之前的路線相比較，該方法路線較為簡單，采用的原材料2-氰基-4′-鹵代甲基聯(lián)苯相較于4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯更易得，但氰基水解條件苛刻，需高溫或加壓進(jìn)才能水解完全。US20060264644報(bào)道了雙咪唑與對溴溴芐經(jīng)縮合，后以醋酸鈀為催化劑，四氫呋喃/碳酸鉀/三苯基膦共同作用下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備得到替米沙坦。相較于上述兩種路線，此路線較短，但是對溴溴芐和醋酸鈀價(jià)格昂貴，制備成本比上述兩種方法高，工業(yè)化生產(chǎn)有一定的局限性[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]李維思,黃雙,曹亞運(yùn).替米沙坦合成工藝研究進(jìn)展[J].廣州化工,2022,50(18):32-36+43.

[2] 徐強(qiáng)，熊儀成，蔡基瑋，等.替米沙坦關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2020,30(3):149-152.