背景及概述[1]
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，可由4,4-二甲氧基-2-丁酮與甲基肼先制備二甲基吡唑，然后硝化還原得到。
制備[1]
步驟一、
在90°C下，于1小時內(nèi)將甲基肼（497.4 g，10.79mol）添加到4,4-二甲氧基-2-丁酮（AADMA）（1425.0 g，10.78 mol）中（觀察到放熱到106°C）。將混合物在90℃下攪拌1.5h。 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將所得的腙溶液在68℃下經(jīng)30分鐘添加到3N鹽酸（2.87L）中（觀察到放熱至96℃）。將所得溶液在70℃下攪拌1h。將該混合物冷卻至30℃并通過添加氫氧化鈉溶液（1070g，50％水溶液）堿化（pH 14），將混合物用甲基叔丁基醚（3×1.5L）萃取，并將合并的萃取液干燥（MgSO4）。過濾混合物，并減壓除去溶劑，得到二甲基吡唑的粗混合物（粗物質(zhì)1241g）。
蒸餾：將二甲基吡唑的粗混合物減壓蒸餾（50-60°C，45 mmHg），蒸餾回收率約為60％。 將混合物再通過填充塔進(jìn)行蒸餾（Fenske螺旋）（bp 138-143°C @ 760 mmHg）得到1,3-二甲基吡唑，回收率40％。
步驟二、
保持溫度在50-60°C之間，將1,3-二甲基吡唑（190g，2.0 mol）的濃硫酸（190 mL，3.55 mol）溶液滴加到硝酸（190 mL，4.50 mol）和硫酸（190 mL，3.55 mol）的混合物中。將反應(yīng)混合物在60°C持續(xù)攪拌1.5 h。將混合物冷卻至室溫，并在水（1.9L）中淬滅。通過添加氫氧化鉀溶液（40％，2.0kg）將含水混合物堿化（pH 14）。用甲基叔丁基醚（3×1L）萃取含水混合物。將合并的有機(jī)物干燥（MgSO4），過濾，部分濃縮得到濃漿液。將所得混合物用庚烷（1L）稀釋，并再次部分濃縮。將漿液過濾，得到粗產(chǎn)物，為白色固體（240g）。粗物質(zhì)從甲基叔丁基醚/庚烷（5體積，4：1）中重結(jié)晶，得到1,3-二甲基-4-硝基吡唑（158.2 g，69％，LC純度99.8％a/a）。溶劑轉(zhuǎn)換為庚烷，然后將固體重結(jié)晶由甲基叔丁基醚/庚烷（5體積，4：1）得到第二批1,3-二甲基-4-硝基吡唑（40.7 g，15％，LC純度99.6％a/a）。
步驟三、
將1,3-二甲基-4-硝基吡唑（76.7 g，540 mmol），Pd/C（7.7 g，10％負(fù)載，50％濕）和鹽酸（100 mL，37％）的甲醇溶液（760mL）在氫氣（120psi）下于50℃攪拌。通過3天的過程測試（NMR）顯示4：1的產(chǎn)品：中間體混合物。將另一部分Pd/C（3.8g）加入，將混合物在50°C下在氫氣下攪拌過夜（120 psi）。再過24小時后，分析（NMR）顯示沒有中間體。 過濾混合物（Whatman GF/F）并用工業(yè)甲基化酒精溶劑轉(zhuǎn)換（3×500mL）（發(fā)生一些沉淀）。 所得混合物溶劑切換為乙酸異丙酯（3×500 mL），然后過濾分離出固體，真空中干燥至恒重得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽（88.5g，88％，NMR純度98％w / w）。
參考文獻(xiàn)
[1] Graham S R , Brown P J , Ford J G . Practical and Scalable Process for the Preparation of 4Amino1,3-dimethylpyrazole Hydrochloride[J]. Organic Process Research & Development, 2010, 14(1):242-243.