介紹

3-羥基哌啶鹽酸鹽的分子式為C5H11NO·HCl，外觀為白色結(jié)晶粉末。

圖一 3-羥基哌啶鹽酸鹽

合成應(yīng)用

將（R）-3-羥基哌啶鹽酸鹽（0.2 g，1.45 mmol）、4-氟苯甲酸（0.204 g，1.45 mmol）、EDCHCl（0.42 g，2.18 mmol）、HOBT（0.196 g，1.45毫摩爾）、三乙胺（320 uL，4.36 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的混合物在氮?dú)鈿夥障略谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷（20mL）稀釋，隨后用0.1N HCl（2次）、0.1N NaOH（2倍）洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到淡黃色油狀物（4-氟苯基）-（（R）-3-羥基-哌啶-1-基）-甲酮（275mg），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率：85%[1]。

圖二 3-羥基哌啶鹽酸鹽的合成應(yīng)用

向4-氧代-1-哌啶羧酸苯甲酯（3.0 g，12.86 mmol）和3-羥基哌啶鹽酸鹽（1.95 g，14.15 mmol）在1,2-二氯乙烷（42.9 ml）中的溶液中加入三乙胺（1.79 ml，12.86 mol）。在室溫下，在空氣中用三乙酰氧基硼氫化鈉（4.09 g，19.29 mmol）和冰醋酸（0.736 ml_，12.86 mmol）處理混合物。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用1N NaOH稀釋并用二氯甲烷萃取（3次）。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到澄清無(wú)色油狀物。通過(guò)SCX柱（20g）純化粗物質(zhì)，得到淺棕色油狀的（3R）-3-羥基-1,4'-聯(lián)哌啶-1'-羧酸苯甲酯（3.46g，83%）[2]。

圖三 3-羥基哌啶鹽酸鹽的合成應(yīng)用2

在室溫下用DMF（5mL）中的碳酸鉀（552mg，4mmol）用3-羥基哌啶鹽酸鹽（218mg，1.6mmol）取代4-（5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基）嗎啉（400mg，1.333mmol）14小時(shí)，得到中間體化合物（420mg，86.4%）。將6-溴-N-（2-嗎啉代-5-（哌啶-1-基）惡唑并[4,5-b]吡啶-6-基）吡啶甲酰胺（130 mg，0.2269 mmol）、（S）-吡咯烷-3-醇（35 mg，0.4 mmol）和碳酸鈉（85 mg，0.8 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物在140°C下加熱12小時(shí)。用冰水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾并通過(guò)60-120硅膠柱色譜法純化，使用DCM中的1%甲醇作為洗脫劑，得到化合物（R）-1-（2-嗎啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基）哌啶-3-醇（80mg，60.79%）[3]。

圖四 3-羥基哌啶鹽酸鹽的合成應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1](IT) S G (IT) G P (CH) J R .NOVEL TETRAZOLE DERIVATIVES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS[P].WO2005IB03498,2006-5-11.

[2]BROOKS ,Carl,A., et al.TRPV4 ANTAGONISTS[P].WO2011US29584,2011-09-29.

[3]Gummadi R V ,Samajdar S .BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATES AS IRAK4 INHIBITORS[P].US201515111000,2016-11-24.