已知人類表皮生長因子受體-2（ErbB-2、HER-2）是目前認識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，HER2高表達往往預示患者預后不佳。隨著對HER2通路相關(guān)研究的深入，它已成為乳腺癌特異性治療的靶點之一。盡管曲妥珠單抗(赫賽汀)聯(lián)合化療等對大部分該亞型乳腺癌治療有效，但仍有不少患者最終出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展，耐藥產(chǎn)生是主要原因之一。為了克服耐藥，一些與赫賽汀抗腫瘤作用機制不同的小分子抑制劑應運而生，其中以拉帕替尼最具代表性，常規(guī)與卡培他濱聯(lián)合治療HER2過度表達且既往接受過包括蒽環(huán)類/紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其在HER2陽性乳腺癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療中具有一定優(yōu)勢。因此，如何正確認識和管理藥物不良反應對保障患者獲益很重要。今天我們就拉帕替尼是什么藥物？最常見不良反應是什么？應該如何防治？進行一篇科普分享。

什么是拉帕替尼以及與曲妥珠單抗的區(qū)別

拉帕替尼（lapatinib），商品名泰立沙（Tykerb），是一種口服的針對HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與已批準上市的人源化單克隆抗體藥物赫賽汀作用機制不同，能夠通過雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細胞增殖信號。臨床適應證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率最高可達71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。

常見不良反應

既往臨床試驗中觀察到拉帕替尼單藥不良反應（>10%）主要為胃腸道反應和手足綜合癥，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，還會出現(xiàn)皮膚干燥、皮疹、背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱聯(lián)合時，腹瀉、手足綜合征和皮疹的發(fā)生率可能分別高達55%、46%和43%，與長春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合時，除了腹瀉，還包括中性粒細胞減少、貧血和惡心等。個別患者還可出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降、間質(zhì)性肺炎等心肺毒性表現(xiàn)。

當拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥對比，常見不良反應（≥10％）分別為腹瀉（65%，40％），手足綜合征（53％，51％），惡心（ 44％，43％），皮疹（28％，14％），嘔吐（26％，21％），疲勞（23％，25％），粘膜炎（15％，12％），口腔炎（14％， 11％），四肢疼痛（12％，7％），呼吸困難（12％，8％），背痛（11％，6％），消化不良（11％，3％），皮膚干燥（10％，6％） 和失眠（10％，6％）。聯(lián)合治療組最常見3級和4級不良反應主要為腹瀉（14％，10％）和手足綜合征（12％，14％）。

當拉帕替尼與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療激素受體陽性HER2陽性（HR+HER2+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌時，與單藥來曲唑?qū)Ρ炔涣挤磻?ge;10％）為腹瀉（64％，20％），皮疹（44％，13％），惡心（ 31％，21％），疲勞（20％，17％），嘔吐（17％，11％），頭痛，（14％，13％），皮膚干燥（13％，4％），脫發(fā)（13％， 7％），瘙癢（12％，9％），虛弱（12％，11％），指甲改變（11％，<1％），厭食癥（11％，9％）和鼻出血（11％，2％） 。

常見不良反應處理和防治

腹  瀉

拉帕替尼聯(lián)合化療引起的腹瀉最為常見（62-67%），絕大部分為1-2級，但也有少數(shù)患者發(fā)生嚴重腹瀉，處理不及時甚至會引起死亡。幾乎一半腹瀉患者在初次治療的1周內(nèi)發(fā)生，并持續(xù)4~5天，但通常癥狀較輕，3級和4級腹瀉的發(fā)生率分別為<10％和<1％。

處 理：建議首次治療時就備用止瀉藥（如洛哌丁胺），并仔細記錄用藥、大便性狀、飲食的基線情況和變化，即使輕度（1-2級，無并發(fā)其他體征或癥狀）也需要及時考慮止瀉藥（如洛哌丁胺）治療腹瀉，同時告知主管醫(yī)生，必要時予口服或靜脈注射電解質(zhì)和補液；2級腹瀉時可考慮停用或暫停拉帕替尼；當腹瀉較重，需要抗生素如氟喹諾酮類等藥物治療時（尤其針對腹瀉持續(xù)超過24小時，伴發(fā)熱或3/4級中性粒細胞減少癥患者），必須中斷或停止使用拉帕替尼治療，拉帕替尼用量需要結(jié)合患者當時的并發(fā)癥狀和個體耐受情況進行具體調(diào)整。腹瀉期間飲食方面：建議停用奶制品，每天保證足夠的水量攝入；吃纖維含量低的食物。

手足綜合征

手足綜合征是一種以手掌-足底感覺遲鈍或肢端紅斑的皮膚毒性反應，特征臨床表現(xiàn)為麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴重的疼痛等。手足綜合征并非拉帕替的特異性副反應，可以由多種藥物引起，卡培他濱聯(lián)合治療組較常見，可能與副反應存在一定疊加有關(guān)。

處 理：臨床處理原則與卡培他濱相似，但一般不首先考慮調(diào)整拉帕替尼口服劑量，當出現(xiàn) 2或 3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正常或嚴重程度降至1級；出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量。生活中可以通過避免穿過緊的鞋子、避免反復揉搓手足、局部經(jīng)常涂抹適量含油脂或乳液等保持皮膚濕潤和補充維生素B6等方式進行預防手足綜合征；發(fā)生手足綜合征時，平時也需要避免四肢暴露于有高溫高壓的環(huán)境中，避免摩擦皮膚，可考慮將手足冷浴及對疼痛部位皮膚采用軟墊保護，加強局部傷口護理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍時需及時咨詢專科醫(yī)師以便及時處理。

皮  疹

處  理：治療相關(guān)性皮疹在臨床也較常見，皮疹輕度（1-2級）時可以維持拉帕替尼治療劑量，并密切關(guān)注皮膚反應情況，局部可考慮使用1%氫化可的松軟膏或氯林可霉素（10%凝膠）或紅霉素軟膏，皮膚干燥伴瘙癢者，局部使用薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏外涂，每2周對皮疹程度再行評估（可由醫(yī)生或患者自行），情況持續(xù)惡化或未能明顯改善，必須及時就診處理。此外，也有發(fā)生嚴重皮膚反應的報道，當患者出現(xiàn)懷疑有危及生命的皮膚反應（例如，多形性紅斑，史蒂文斯 - 約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥）時，必須立即停用治療藥物并及時就診處理。

心肺毒性

臨床試驗和上市后研究顯示拉帕替尼可能會降低患者的左心室射血分數(shù)（LVEF），治療初始12周之內(nèi)發(fā)生多見。建議患者在用藥前需要進行心臟超聲檢查，并在治療中定期監(jiān)測。當患者出現(xiàn)2級(New York Heart Association，NYHA class 2)及以上的LVEF下降時，必須停用藥物，以避免發(fā)生心臟衰竭。當LVEF恢復至正常值或患者無癥狀2周后開始以較低劑量重新用藥。QT間期延長：部分患者治療期間也可能出現(xiàn) QT間期延長，尤其是那些患有低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性長QT綜合征、既往蒽環(huán)類藥物治療累積劑量較大或正在口服抗心律失常藥或其他具有已知QT延長風險的藥物。因此，治療前需要糾正低鉀血癥或低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂，在高危人群中慎用該藥。此外，拉帕替尼治療還可能與間質(zhì)性肺病和肺炎的發(fā)生有關(guān)，治療期間應監(jiān)測患者的肺部癥狀和體征，如出現(xiàn)較嚴重的間質(zhì)性肺病或肺炎必須停用拉帕替尼。

肝毒性

臨床試驗和上市后研究觀察到（<1％患者）可能出現(xiàn)嚴重的肝毒性[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）>正常上限（ULN）的3倍，總膽紅素> ULN的2倍]，甚至死亡，可在治療開始后的數(shù)天至數(shù)月內(nèi)發(fā)生。因此，用藥基線和期間需要監(jiān)測肝功能，出現(xiàn)嚴重肝功能損傷時必須停用拉帕替尼。此外，拉帕替尼在體內(nèi)主要經(jīng)過肝臟內(nèi)由肝細胞色素P450酶系（CYP）催化代謝，當需要聯(lián)合其他具有誘導或抑制CYP酶活性的藥物或食物時，必須注意劑量調(diào)整。