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蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑是指能抑制蛋白水解酶的活性而發(fā)揮抗休克作用的藥物。蛋白水解是休克的一個重要病理現(xiàn)象，也是休克過程中細胞廣泛損傷的一個可能機理，并與休克致死有關(guān)。據(jù)此提出蛋白酶抑制劑用于防治休克的發(fā)生和發(fā)展可能有益。目前研究最多的為抗蛋白肽(aprotinin)。該藥對休克起保護作用的可能機理為：
①防止激肽釋放；
②抑制影響毛細血管內(nèi)皮完整性的酶的活性；
③防止局部水腫；
④抑制溶酶體酶的釋放及作用；
⑤防止心肌抑制因子(MDF)的形成。
臨床上要證實上述作用具有一定困難，療效亦未十分肯定，還有待做大量的研究。
【常用的蛋白酶抑制劑】胰凝乳蛋白酶抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、胃蛋白酶抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑、絲氨酸、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、EDTA（金屬蛋白酶抑制劑）、PMSF（絲氨酸蛋白酶的不可逆抑制劑，水溶液中很不穩(wěn)定，所以要在臨用前加）。濃度為：PMSF 0.1mg/ml，Aprotinin 1ug/ml，Leupeptin 1ug/ml （均為工作濃度）。
【植物蛋白酶抑制劑】
植物蛋白酶抑制劑是廣泛存在于植物組織中的一種多肽物質(zhì), 對許多昆蟲有防衛(wèi)作用。該基因及其編碼區(qū)域較小、沒有內(nèi)含子。研究表明, 這些蛋白酶抑制劑在植物對危害昆蟲以及病原體侵染的夭然防御系統(tǒng)中擔(dān)當(dāng)著重要角色。昆蟲飼喂實驗發(fā)現(xiàn), 某些純化的蛋白酶抑制劑具有明顯的抗蟲作用。利用蛋白酶抑制劑基因來提高植物的抗蟲能力, 已成為植物基因工程研究的一個熱門領(lǐng)域。在植物中發(fā)現(xiàn)有三類蛋白酶抑制劑: 絲氨酸蛋白酶抑制劑, 琉基蛋白酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑。其中對絲氨酸類蛋白酶抑制劑的研究最為透徹, 目前在植物中至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有6個家族, 其中的弧豆胰蛋白酶抑制劑, 馬鈴薯蛋白酶抑制劑兀的抗蟲效果最為理想。蛋白酶抑制劑的殺蟲機理蛋白酶抑制劑殺蟲的機理在于: 它能與昆蟲消化道內(nèi)的蛋白消化酶相互作用形成酶抑制劑復(fù)合物(El)阻斷或減弱消化酶的蛋白水解作用。所以, 一旦昆蟲攝食進蛋白酶抑制劑, 就會影響外來蛋白的正常消化, 同時, 蛋白酶抑制劑和消化酶形成El復(fù)合物, 能刺激消化酶的過量分泌, 通過神經(jīng)系統(tǒng)的反饋, 使昆蟲產(chǎn)生厭食反應(yīng)。由于蛋白酶抑制劑抑制了昆蟲的進食及消化過程, 不可避免地將導(dǎo)致昆蟲缺乏代謝中必需的氨基酸, 最終造成昆蟲的非正常發(fā)育或死亡。
【蛋白酶體抑制劑】
蛋白酶體是一個多亞基的大分子復(fù)合物，廣泛分布于真核細胞的細胞質(zhì)和細胞核中，是具有多種催化功能的蛋白酶復(fù)合物，參與細胞內(nèi)大多數(shù)蛋白的降解。
蛋白酶體抑制劑可阻止腫瘤生長、播散和血管形成，并通過阻止NF-κB的激活而誘導(dǎo)凋亡。
Bortezomib(PS341)是一種二肽硼酸類蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細胞株和其他癌變細胞中誘導(dǎo)凋亡，可顯著增強依立替康、吉西他濱、阿霉素等化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的療效，對蛋白酶體的抑制作用是可逆的。
乳胞素(Lactacystin)是一種選擇性的20S蛋白酶體抑制劑，是鏈霉菌屬的天然代謝物，為不可逆地與蛋白酶體結(jié)合從而抑制蛋白酶體的活性。
MG132是一種可逆的醛基肽類蛋白酶體抑制劑，可抑制26S蛋白酶體的活性，可使細胞周期停滯于G2-M期，以劑量依賴的方式抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡。

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