2003年西班牙馬德里自治大學(xué)Carretero教授開發(fā)了一種合成具有面手性光學(xué)純1-膦基-2-硫基二茂鐵配體的方法。從光學(xué)純的叔丁基亞磺酰基二茂鐵(R)-2a出發(fā)，在強堿的作用下發(fā)生鄰位鋰化反應(yīng)，得到的鋰試劑物種與多種碳及雜芳環(huán)親電試劑制備了光學(xué)純的1,2-二取代二茂鐵化合物（圖1）（J. Org. Chem. 2003, 68, 3679-3686）。其中1-膦基-2-硫基二茂鐵配體被命名為Fesulphos配體。由于Fesulphos配體中膦、硫原子均能與金屬中心配位，特殊的二茂鐵空間結(jié)構(gòu)營造了一個獨特的手性環(huán)境，在一系列金屬催化的不對稱反應(yīng)中（如：雜Diels-Alder反應(yīng)、環(huán)氧/氮化合物的開環(huán)反應(yīng)、Mannich反應(yīng)以及1,3-偶極環(huán)加成）表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和對映選擇性。

圖1

1、雜Diels-Alder反應(yīng)

富電子二烯與醛亞胺的催化對映選擇性雜Diels-Alder反應(yīng)是構(gòu)建高光學(xué)純六元氮雜環(huán)的重要策略。2004年Carretero教授利用Cu(I)/Fesulphos絡(luò)合物為催化劑，AgClO₄作為鹵素攫取劑，在室溫條件下，Danishefsky二烯與N-磺酰醛亞胺發(fā)生雜Diels-Alder反應(yīng)，以高達>99.5%ee（一次重結(jié)晶）、90%收率獲得了[4+2]環(huán)加成產(chǎn)物：N-磺?；溥拎ね?。該方法操作簡單、條件反應(yīng)溫和，有很強的實用性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 456-457上（圖2）。

圖2

2、環(huán)氧/氮化合物開環(huán)反應(yīng)

鈀催化的不對稱meso-氧雙環(huán)和氮雜雙環(huán)烯烴與二烷基鋅試劑的親核烷基化開環(huán)反應(yīng)是一種重要的合成方法。除了常用的t-Bu-PHOX，Tol-BINAP，MeOBiphep，QuinoxP*手性配體，Fesulphos配體也被開發(fā)應(yīng)用于這類反應(yīng)。2005年Carretero小組選用穩(wěn)定的[(Fesulphos)Pd(Me)(PhCN)]⁺ X^-作為催化劑，且催化劑負載量低至0.5mol%足以實現(xiàn)高收率、高對映選擇性的開環(huán)反應(yīng)。雙環(huán)底物和二烷基鋅試劑均具有良好的底物普適性，Fesulphos配體獨特的空間結(jié)構(gòu)和電子性能在反應(yīng)關(guān)鍵的碳鈀化過程中提供了高度的不對稱誘導(dǎo)效應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17938-17947上（圖3）。

圖3

3、1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

五元雜環(huán)是藥物化學(xué)中的關(guān)鍵單元和極具價值的合成砌塊，不對稱催化1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是一種非常強大的五元雜環(huán)構(gòu)建策略，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的各種有機雜環(huán)提供了高效且原子經(jīng)濟性的合成方法。

1）銅催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

西班牙馬德里自治大學(xué)Carretero教授一直致力于對映選擇性1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的研究。2005年報道了Cu(I)/Fesulphos催化體系在亞甲胺葉立德與馬來酰亞胺的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中表現(xiàn)出非常好的活性和對映選擇性。利用該策略，僅需要0.5-3mol%的催化載量，即可合成一系列吡咯烷衍生物（up to endo/exo >98:2；ee >99%）。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394-16395上（圖4）。2008年該小組利用Cu(I)/Fesulphos催化體系實現(xiàn)了市售的反式1,2-二苯磺?；蚁┡c亞甲胺葉立德的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，隨后通過兩個磺?；倪€原消除得到含有兩個手性中心的吡咯啉衍生物。為了顯示該方法的應(yīng)用價值，作者通過分子后期結(jié)構(gòu)修飾合成了藥物分子Schramm’s C-azanucleoside。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10084-10085上（圖5）。

圖4

圖5

2009年該小組證明了α,β-不飽和酮也是1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中的有效親偶極子，依賴于Cu(I)/Fesulphos催化體系2-環(huán)戊烯酮與亞甲胺葉立德順利地發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑了endo-選擇性的雙環(huán)吡咯烷衍生物（85-95%ee），而在該催化體系下六元環(huán)狀烯酮僅能以<10%的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。該反應(yīng)同樣適用于非環(huán)狀的烯酮底物，反式的α,β-不飽和酮給出了exo-為主的環(huán)加成產(chǎn)物，再一次證明了反應(yīng)的endo/exo選擇性與烯酮的順、反構(gòu)型高度相關(guān)。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Lett. 2009, 11, 393-396上（圖6）。

圖6

2024年Carretero小組報道了一種高效制備軸手性2-萘基吡咯化合物的合成方法。該方法使用Cu(I)/Fesulphos催化體系實現(xiàn)了高對映選擇性亞甲胺葉立德與缺電子烯烴的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，隨后通過吡咯烷烷基化以及DDQ/藍光介導(dǎo)的氧化芳構(gòu)化過程構(gòu)筑C-C軸手性2-萘基吡咯化合物。這一策略有效地實現(xiàn)了中心手性到軸手性的轉(zhuǎn)化。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Lett. 2024, 26, 922−927上（圖7）。

圖7

2）銀催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

2016年Carretero小組報道了烯基芳烴作為親偶極子參與的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。在CuI/(R)-DTBM-Segphos催化下，適度活化的烯烴與亞甲胺葉立德反應(yīng)獲得exo-型4-芳基脯氨酸衍生物；在AgI/(R)-Fesulphos催化下，該反應(yīng)獲得endo-型為主的4-芳基脯氨酸衍生物。該反應(yīng)體系也適用于二烯類底物，硝基的吸電子效應(yīng)沿著1,3-二烯有效地傳遞到親偶極體的末端位置，發(fā)生區(qū)域選擇性環(huán)加成反應(yīng)，合成exo-環(huán)加成產(chǎn)物。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15334-15338上（圖8）。

圖8

2019年Chowdhury小組首次將β-硅基亞甲基丙二酸酯作為親偶極體引入亞甲胺葉立德參與的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中，Ag(I)-Fesulphos催化體系在這一反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性，得到具有多個連續(xù)手性中心的3-硅基吡咯啉衍生物（收率高達81%，dr高達95:5，er高達96:4）。環(huán)加成產(chǎn)物可以通過兩步反應(yīng)方便地轉(zhuǎn)化為3-羥基脯氨酸衍生物，證明了該方法的實用性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Org. Chem. 2019, 84, 2404-2414上（圖9）。

圖9

2021年Antonchick和Waldmann小組開發(fā)了一種立體發(fā)散性串聯(lián)合成方法，該方法通過兩個連續(xù)的AgOAc/(R)-Fesulphos催化的亞甲胺葉立德與a’-亞烷基-2-環(huán)戊烯酮的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，在熱力學(xué)控制的平衡過程中產(chǎn)生具有八個高非對映和對映選擇性立體中心的雙環(huán)加成化合物。作者發(fā)現(xiàn)水相體系（THF:H₂O）能夠?qū)崿F(xiàn)非立體選擇性的改變，獲得endo,exo構(gòu)型的主產(chǎn)物；相反在DCM體系中，則獲得熱力學(xué)穩(wěn)定的endo,endo構(gòu)型產(chǎn)物。這一現(xiàn)象可能是由于水相環(huán)境中更有利于形成exo-型過渡態(tài)，且不利于較不穩(wěn)定的、具有動力學(xué)優(yōu)勢的endo,exo型產(chǎn)物向熱力學(xué)穩(wěn)定的單環(huán)加成產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。由于a’-亞烷基-2-環(huán)戊烯酮中環(huán)內(nèi)與環(huán)外雙鍵的反應(yīng)性不同，該反應(yīng)也可以使用兩種不同的偶極子一鍋法產(chǎn)生具有高度立體選擇性的8個立體中心的螺環(huán)化合物。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20012-20020上（圖10）。

圖10

3）富勒烯參與的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)

2014年Martín和Cossío小組開發(fā)了一種新型偶極子(富勒烯-C60)用于銅或銀催化的亞甲胺葉立德的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，在Cu(OAc)₂/(R)-Fesulphos和AgOAc/(R,R)-BPE的催化下可以獲得一對具有高對映選擇性的吡咯烷并[60]富勒烯非對映異構(gòu)體。有趣的是，使用手性α-亞氨基酰胺作為1,3-偶極子會導(dǎo)致雙不對稱誘導(dǎo)效應(yīng)，底物α-亞氨基酰胺中立體中心的絕對構(gòu)型與Cu或Ag催化體系產(chǎn)生匹配效應(yīng)。ESI/MS實驗研究表明，吡咯烷并[60]富勒烯在逆環(huán)加成反應(yīng)中也發(fā)現(xiàn)了對映選擇性過程。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 705−712上（圖11）。

圖11

在此基礎(chǔ)上，作者設(shè)計使用催化量的手性試劑（Cu(OAc)₂/(R)-Fesulphos）實現(xiàn)了螺旋烴與富勒烯的立體發(fā)散的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，形成的螺旋烴/富勒烯非對映體能夠通過傳統(tǒng)的色譜法很容易分離。隨后通過1,3-偶極環(huán)加成逆反應(yīng)可以得到高光學(xué)純的螺旋烴，該策略高效地實現(xiàn)了外消旋螺旋烴的手性拆分。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Lett. 2018, 20, 1764−1767上（圖12）。

圖12

4、Mannich反應(yīng)

烯醇陰離子等當體與亞胺的催化不對稱Mannich反應(yīng)是構(gòu)建手性非天然β-氨基羰基化合物的重要策略。2006年Carretero小組利用Cu(I)/Fesulphos作為手性Lewis酸催化劑，實現(xiàn)了硅基烯醇對N-(2-噻吩基)磺?；﹣啺返牟粚ΨQ加成，以58-91%的收率、61-93%的對映選擇性獲得β-氨基羰基化合物。相關(guān)成果發(fā)表在Org. Lett. 2006, 8, 2977−2980上（圖13）。

圖13

光學(xué)活性的α,b-二氨基酸是生物活性分子的重要骨架，也是極具價值的合成中間體。席夫堿與亞胺的不對稱Mannich反應(yīng)是一種構(gòu)建非蛋白氨基酸衍生物的重要方法。2008年Carretero小組報道了Cu(I)/Fesulphos催化的N-(8-喹啉)磺酰基保護的亞胺與α-亞胺酯的不對稱Mannich反應(yīng)，以良好的收率、優(yōu)異的對映選擇性獲得反式產(chǎn)物。α,b-二氨基酯可以進一步轉(zhuǎn)化為光學(xué)純脲衍生物，體現(xiàn)了該方法在合成中的應(yīng)用潛力。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16150−16151上（圖14）。

圖14

相關(guān)產(chǎn)品：