近幾十年來，對映選擇性多米諾Heck/偶聯反應已成為現代有機合成中的重要工具。特別是，1991年Shibasaki的先驅性工作實現了不對稱Heck反應，隨后Overman小組于2000年報道了天然產物(−)-spirotryprostatin B的對映選擇性全合成。隨著新型手性配體的發(fā)展，利用基于BINOL骨架的膦配體，龔流柱教授在2015年報道了二烯烴的立體選擇性氧化還原雙官能團化反應。張俊良教授發(fā)展的Sadphos配體也實現了兩例1,3-二烯參與的不對稱Heck/Tsuji-Trost反應。盡管在剛性骨架底物方面取得了重大進展，但實現高度柔性鹵代烯烴底物的不對稱Heck/交叉偶聯仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的課題。
近日，復旦大學張俊良教授和云南民族大學周敏教授利用自主開發(fā)的鈀/Sadphos催化體系，實現了高度柔性的烯基鹵化物與環(huán)狀1,3-二烯的多米諾Heck/Tsuji-Trost反應（圖1）。Heck插入產生?3烯丙基鈀絡合物，親核試劑當場捕獲鈀絡合物，最終形成了形式上的[4+2]環(huán)加成產物。這一反應策略有望激發(fā)其他具有挑戰(zhàn)性的對映選擇性多米諾Heck/偶聯反應的發(fā)展。
圖1
作者首先以順式的鹵代烯丙醇1a和共軛二烯2a為模板底物進行反應條件優(yōu)化（圖2）。使用Pd(CO2tBu)2作為催化劑、Ag2SO4作為堿，在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，對一系列商業(yè)可得的手性配體如DIOP, Trost配體, BOX, Josiphos, Segphos, BINAP以及Sadphos家族成員進行考察，其中含有供電子基團的Xu3作為手性配體時，該反應能以83%收率、99%ee獲得高度區(qū)域選擇性的目標產物3aa。
隨后，作者進一步探究了該反應的底物使用范圍。具體而言，苯環(huán)上各個位置含有鹵素及供電子基團的底物1均能以84-99%ee轉化為相應的產物3aa-3ag（圖3）。2-萘基、2-烯丙基、末端丁烯基、正丙烯基取代的烯基碘化合物均能兼容，并獲得產物3ah-3ak（93-99%ee）。一系列更加柔性的直鏈烷基、支鏈烷基以及環(huán)狀烷基取代的烯基碘化物同樣能以較高的收率、85-97% ee獲得目標產物3al-3ax。
圖2
圖3
接著，對底物共軛二烯2的適用范圍進行了考察（圖4）。研究發(fā)現向共軛二烯中芳環(huán)引入各種取代基，如氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三甲基硅基，該反應能以57-93%的收率、90-99% ee生成相應的產物3ba–3bj。此外，1-萘基、2-萘基、二氧萘基、5-苯乙烯基、3-乙烯基、1-乙烯基、1-苯乙烯基、正丁基取代的環(huán)己-1,3-二烯也能以52-94% 收率、83-97% ee 獲得產物3bk-3bs。薄荷醇和紫蘇醇衍生的二烯烴也能以中等收率、優(yōu)異的非對映選擇性獲得相應產物3bt和3bu。
圖4
為了證明該方法的實用性，作者對底物1a進行了克級反應，在標準條件下以79%的收率、99%ee得到了目標產物3aa。同時，作者還對產物做了進一步的轉化如圖5所示。根據課題組前期的研究基礎，作者提出了可能的手性誘導模型。較少位阻的烯烴與Pd(II)中心配位，烯烴的Re面被配體的3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基屏蔽導致形成氧、膦螯合的八元環(huán)中間體Int-I。1,3-二烯順式遷移插入到C-Pd鍵中產生了鈀絡合物Int-II。隨后在Si面發(fā)生分子內親核進攻得到順式產物。
圖5
總結：該團隊發(fā)展了一種鈀/XuPhos催化的柔性烯基鹵化物與環(huán)狀1,3-二烯的不對稱多米諾Heck/偶聯反應，實現了高度化學選擇性、區(qū)域選擇性及立體選擇性的環(huán)狀異戊二烯衍生物的構建。該反應具有操作簡單、底物范圍廣等優(yōu)點，為后續(xù)不對稱多米諾Heck/偶聯反應的發(fā)展提供了新的思路。
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