手性2-甲基脯氨酸鹽酸鹽是一種氨基酸衍生物，可由手性脯氨酸制備得到，是有機合成中間體和醫(yī)藥中間體，可用于實驗室研發(fā)過程和生物化工研發(fā)過程中。其作為藥物中間體，在制備手性藥物中有重要作用。本文僅以以下幾個例子說明手性2-甲基脯氨酸鹽酸鹽的廣泛應用。
2014年中外制藥株式會社WO2014142273發(fā)明專利提供了一種含有二氫噠嗪-3,5-二酮衍生物或者該鹽或它們的溶劑合物、及該化合物作為有效成分的藥物、藥物組合物、鈉依賴性磷轉運子抑制劑、高磷血癥、繼發(fā)性甲狀腺功能亢進癥、慢性腎功能衰竭的預防劑及/或治療劑、以及預防方法及/或治療方法。如以(R)-2-甲基-脯氨酸甲酯鹽酸鹽1為原料，先后加入對甲苯磺酸、亞硝酸鈉制備(R)-1-亞硝基-2-甲基吡咯烷-2-與羧酸甲基酯粗產(chǎn)物，隨后與3-氟-苯甲醛發(fā)生縮合反應獲得化合物2，化合物2在氰基硼氫化鈉的作用下生成化合物3，化合物3與3-異氰酸酯-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃在氫化鈉的作用下生成目標化合物4。
圖1
Veliparib是新型高選擇抑制PARP的苯并咪唑類化合物，體內外實驗表明本品具有顯著的抑制PARP活性的作用。在治療轉移性乳腺癌、結腸癌、轉移性黑色素瘤和腦腫瘤方面已取得顯著的效果。2015年成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司的WO2015139656專利報道了一類Veliparib類似物。其合成方法包括以下步驟：將氘代或未氘代的2,3-二氨基苯甲磺胺（式II）和氘代或未氘代的R-1-叔丁氧羰基-2-甲基脯氨酸（式III）溶于溶劑，加入縮合劑和堿；檢測至反應結束，減壓濃縮；將粗品溶于醋酸中，加熱監(jiān)測至反應結束，減壓濃縮；粗品用色譜柱分離純化，得到氘代Veliparib（圖2）。
（1）
（2）
圖2
2023年南京知和醫(yī)藥科技有限公司專利（申請公布號CN 115925699 A）公開了具有鎮(zhèn)痛活性的稠環(huán)化合物及其制備方法與用途，該類化合物具有顯著的鎮(zhèn)痛活性，可開發(fā)為治療疼痛癥狀、阿爾茲海默癥等多種疾病治療藥物，同時適合開發(fā)為多種劑型。其中一實施例如下圖3所示：將(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽溶解于乙腈和水的混合溶劑中，加入三乙胺，冷卻反應體系至10oC，加入Boc酸酐的乙腈溶液，制備化合物IM01。隨后將IM01溶解于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA攪拌半小時，隨后加入溶有SM02的二氯甲烷溶液中，反應過夜，制備化合物IM02。將IM02溶于乙酸中，加熱至100oC，反應1小時，制備化合物IM03?；衔?span style="font-family:"Times New Roman",serif">IM03脫保護基得化合物IM04，在冰浴中依次加入IM05，DIPEA和HBTU，制備了化合物TM?；衔?span style="font-family:"Times New Roman",serif">TM進一步修飾后的分子具有更強的鎮(zhèn)痛活性和更高的生物利用度。
圖3
賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）是表觀遺傳學中不可缺少的調節(jié)器，它通過去甲基化作用修飾組蛋白，也因此被稱作生物體內的“橡皮擦”酶。LSD1能夠調控基因表達，進而調控細胞的增殖和分化過程。2018年南京明德新藥研發(fā)股份有限公司的WO2018137644 專利公開了一種作為賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）抑制劑的環(huán)丙胺類化合物，還公開了在制備治療與LSD1相關疾病的藥物中的應用。例如：將(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽114-1溶于無水甲醇，加入三乙胺后攪拌半小時，再向反應液中加入化合物49-2和乙酸，在50oC下攪拌半小時，加入氰基硼氫化鈉，在50oC下攪拌11小時，經(jīng)過后處理獲得目標化合物114（圖4）。
圖4
隨著反應合成預測的發(fā)展，虛擬組合庫在藥物發(fā)現(xiàn)中越來越普遍。Kolb小組構建了一個小分子二肽模擬庫來靶向蛋白質結合小肽。該庫是基于肽合成的概念，即氨基酸模擬物在硅膠中形成二肽模擬，產(chǎn)生2036819種獨特的化合物。對接計算后，作者合成了兩個化合物，其中RA2853的合成方法如下（圖5）：從商業(yè)可得的(R)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽出發(fā)，先后經(jīng)過N-Boc保護、與羥基脒基乙酸叔丁酯反應形成1,2,4-氧雜二唑環(huán)，非水酸性條件下高溫裂解叔丁酯，得到N-脫保護氨基酸P3.4，重新酯化得到P3.6，隨后引入胍基鹽酸鹽獲得目標分子RA2853。針對含蛋白質WDR5和組胺受體H1-H4進行了測試，該化合物在組胺H3受體上顯現(xiàn)出最高的效力，Ki值在兩位數(shù)微摩爾范圍內。相關工作發(fā)表在Arch. Pharm. 2024, 357, e2300636。
圖5
小分子有機催化在過去的二十年里經(jīng)歷了爆炸性的增長，目前小分子有機催化是對映選擇性合成的重要分支之一。烯胺催化作為其中的一種重要活化模式，有效地實現(xiàn)了羰基化合物的不對稱官能團化。Vetticatt小組2017年利用仲胺催化劑2-甲基-1-脯氨酸及其四丁基銨鹽作為一對對映體發(fā)散催化劑，成功實現(xiàn)了一對醛的a-官能團化對映異構體的構筑，如圖6所示。這一策略也能夠應用于醛的不對稱a-胺化，羥醛縮合，a-氨氧化/a-羥胺化反應。相關工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8756-8760。
圖6
相關產(chǎn)品：
